Servier anuncia dados preliminares positivos do estudo global de Fase III do TIBSOVO® (comprimidos de ivosidenib) em combinação com Azacitidina em pacientes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 não tratada previamente

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PARIS e BOSTON, 4 de agosto de 2021 /PRNewswire/ -- A Servier, uma empresa farmacêutica global, anunciou hoje que o estudo AGILE de Fase III, duplo cego, controlado por placebo do TIBSOVO (comprimidos de ivosidenib) em combinação com a quimioterapia azacitidina em adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) com mutação IDH1 previamente não tratada atingiu seu desfecho primário de sobrevida livre de eventos^1,2. O tratamento com TIBSOVO em combinação com azacitidina comparado à combinação de azacitidina com placebo demonstrou melhora estatisticamente significativa de sobrevida livre de eventos. Além disso, o estudo atingiu todos os seus principais critérios de avaliação secundários, incluindo taxa de remissão completa (taxa de RC), sobrevida geral (SG), RC e remissão completa com taxa de recuperação hematológica parcial (RCh) e taxa de resposta objetiva (TRO). O perfil de segurança do TIBSOVO em combinação com a Azacitidine foi consistente com dados publicados anteriormente. Recentemente, o estudo interrompeu novas inscrições com base na recomendação do comitê independente de monitoramento de dados (Intelligent Data Monitoring Committee, IDMC), visto que havia uma diferença de importância clínica entre os grupos de tratamento.

"Os resultados do AGILE representam um grande avanço e serão bem-vindos para os pacientes que lidam com a leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 não tratada anteriormente", disse Claude Bertrand, vice-presidente executivo de P&D do Servier Group. "Estamos ansiosos para compartilhar os resultados desse estudo com a comunidade médica e as autoridades reguladoras em todo o mundo."

Uma análise completa do estudo AGILE será enviada para uma apresentação em um congresso médico futuro.

"A leucemia mieloide aguda tem um prognóstico ruim, especialmente para pacientes recém-diagnosticados que não são elegíveis para quimioterapia intensiva", disse a Dra. Susan Pandya, vice-presidente de desenvolvimento clínico da Servier Pharmaceuticals. "A monoterapia TIBSOVO tem sido fundamental na transformação positiva dos resultados para pacientes adultos recém-diagnosticados ou recidivos refratários com LMA com mutação no gene IDH1. Esses resultados promissores do estudo AGILE respaldam o benefício adicional de inibir a enzima mutante IDH1 em combinação com a quimioterapia padrão em situações nas quais o paciente foi recém-diagnosticado e é inelegível à quimioterapia intensiva. Estamos animados em apresentar os resultados completos do estudo AGILE para mostrar como o TIBSOVO em combinação com a azacitidina pode melhorar os resultados em pacientes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 previamente não tratados."

O TIBSOVO^* está atualmente aprovado para uso nos EUA como monoterapia no tratamento de adultos com LMA com mutação IDH1 recidiva ou refratária e para adultos recém-diagnosticados com LMA com mutação IDH1 que tenham 75 anos ou menos ou tenham comorbidades que impedem o uso de quimioterapia de indução intensiva. Recentemente, a Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (US Food and Drug Administration, FDA) aceitou a solicitação complementar de novos medicamentos (sNDA) da Servier para o TIBSOVO como um tratamento potencial para pacientes com colangiocarcinoma com mutação IDH1 não tratados anteriormente. A sNDA recebeu prioridade de revisão pela FDA.

Sobre o estudo AGILE de Fase III
O estudo AGILE é um estudo clínico global de Fase III, multicêntrico, duplo cego, randomizado e controlado por placebo desenvolvido para avaliar a eficácia e segurança do TIBSOVO em combinação com azacitidina comparadas às da combinação de placebo com azacitidina em pacientes recentemente diagnosticados com LMA e não elegíveis para quimioterapia intensiva. O desfecho primário do estudo é a sobrevida livre de eventos (EFS), definida como o momento desde a randomização até a falha do tratamento, recidiva ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A falha no tratamento é definida como o não alcance da remissão completa (RC) até a semana 24.

Outros desfechos secundários principais incluíram taxa de remissão completa (taxa de RC), definida como a proporção de participantes que alcançam a RC; sobrevida geral, definida como o período desde a data da randomização até a morte do paciente devido a qualquer causa; RC e remissão completa com taxa parcial de recuperação hematológica (RCh), definida como a proporção de participantes que alcançam a RC ou RCh; e taxa de resposta objetiva (TRO), definida como a taxa de RC, RC com recuperação hematológica incompleta (RCi) (incluindo RC com recuperação incompleta de plaquetas [RCp]), remissão parcial (RP), e estado morfológico livre de leucemia (MLFS).

Sobre a leucemia mieloide aguda
A leucemia mieloide aguda (LMA) é um tipo de câncer de sangue e medula óssea marcado pela progressão rápida da doença e é a leucemia aguda mais comum a afetar adultos com aproximadamente 20 mil novos casos nos EUA e 43 mil casos na Europa a cada ano^3.4. A maioria dos pacientes com LMA tem recaída. A LMA recidiva ou refratária tem um prognóstico ruim⁵. A taxa de sobrevida de cinco anos é de aproximadamente 27%³. Para seis a dez por cento dos pacientes com LMA, a enzima IDH1 mutante bloqueia a diferenciação normal das células tronco de sangue, contribuindo para a gênese da leucemia aguda⁶.

Sobre a Servier Pharmaceuticals
A Servier Pharmaceuticals LLC é uma empresa comercial com paixão pela inovação e por melhorar a vida de pacientes, suas famílias e seus cuidadores. Uma empresa privada, a Servier tem a liberdade única de dedicar seu tempo e energia a colocar em primeiro lugar aqueles que precisam de tratamento e atendimento, com o crescimento futuro impulsionado pela inovação em áreas de necessidade médica ainda não atendidas.

Como líder próspera em oncologia, a Servier está empenhada em encontrar soluções que abordem os desafios da atualidade. Seu portfólio de medicamentos inovadores para uso oncológico foi desenvolvido no intuito de disponibilizar mais tratamentos que salvam vidas a um número maior de pacientes, por todo o espectro de doenças e vários tipos de tumores. 

A Servier acredita que a cocriação é fundamental para impulsionar a inovação e está ativamente construindo alianças, aquisições, acordos de licenciamento e parcerias que trazem soluções e aceleram o acesso a terapias. Com nossa experiência comercial, alcance global, expertise científica e compromisso com a excelência clínica, a Servier Pharmaceuticals se dedica a tornar realidade a promessa de um amanhã aos pacientes que atendemos.

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Sobre o Servier Group
O Servier é um grupo farmacêutico global regido por uma fundação. Com forte presença internacional em 150 países e uma receita total de 4,7 bilhões de euros em 2020, o grupo Servier emprega 22.500 pessoas em todo o mundo. O Servier é um grupo independente que investe mais de 20% de sua receita de marca em pesquisa e desenvolvimento todos os anos. Para acelerar a inovação terapêutica em benefício dos pacientes, o Grupo está comprometido com a inovação aberta e colaborativa com parceiros acadêmicos, grupos farmacêuticos e empresas de biotecnologia. Também integra a voz do paciente no centro de suas atividades.

Líder em cardiologia, a ambição do Servier Group é ser um parceiro renomado e inovador em oncologia. Seu crescimento baseia-se em um compromisso contínuo nas áreas de doenças cardiovasculares e metabólicas, oncologia, neurociência e doenças imunoinflamatórias. Para promover o acesso à assistência médica para todos, o Servier Group também oferece uma variedade de medicamentos genéricos de qualidade que cobrem a maioria das patologias.

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+33 (0)1 55 72 40 21 / + 33 (0)7 84 28 76 13

Servier Pharmaceuticals (EUA)
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+1 857-895-4334

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Esta declaração também contém declarações prospectivas que estão sujeitas a diferentes níveis de incerteza e risco. Os novos medicamentos e indicações estão sujeitos a análise científica e médica e aprovação regulatória adicionais. Eles não são aprovados para uso pela FDA.

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As estimativas, estratégias e visões expressas neste documento são baseadas em dados e informações anteriores ou atuais e estão sujeitas a alterações sem aviso prévio.

Sobre o TIBSOVO^® (comprimidos de ivosidenib)

O TIBSOVO® é indicado para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA) suscetível à mutação do gene isocitrato desidrogenase-1 (IDH1), conforme detectado por um teste aprovado pela FDA em:

• Pacientes adultos recém-diagnosticados com LMA que tenham ≥75 anos ou que tenham comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia de indução intensiva.
• Pacientes adultos com LMA recidiva ou refratária.

INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA IMPORTANTES

AVISO: SÍNDROME DA DIFERENCIAÇÃO

Os pacientes tratados com TIBSOVO apresentaram sintomas da síndrome de diferenciação, o que pode ser fatal se não for tratada. Os sintomas podem incluir febre, dispneia, hipoxia, infiltração pulmonar, efusão pleural ou pericárdica, ganho rápido de peso ou edema periférico, hipotensão e disfunção hepática, renal ou multiórgão. Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, iniciar a terapia com corticoide e o monitoramento hemodinâmico até a resolução dos sintomas.

AVISOS E PRECAUÇÕES

Síndrome de diferenciação: ver o aviso no quadro. No estudo clínico, 25% (7/28) dos pacientes recém-diagnosticados com LMA e 19% (34/179) dos pacientes com LMA recidiva ou refratária tratados com TIBSOVO apresentaram a síndrome de diferenciação . A síndrome da diferenciação está associada à proliferação rápida e diferenciação das células mieloides e pode ser fatal ou oferecer risco de morte se não for tratada. Os sintomas da síndrome de diferenciação em pacientes tratados com TIBSOVO incluíram leucocitose não infecciosa, edema periférico, pirexia, dispneia, efusão pleural, hipotensão, hipoxia, edema pulmonar, pneumonite, derrame pericárdico, irritação cutânea, acúmulo de líquido, síndrome de lise tumoral e aumento da creatinina. Dos sete pacientes recém-diagnosticados com LMA, que tiveram síndrome de diferenciação, seis (86%) se recuperaram. Dos 34 pacientes com LMA recidiva ou refratária que tiveram síndrome de diferenciação, 27 (79%) se recuperaram após o tratamento ou após a interrupção da dose de TIBSOVO. A síndrome de diferenciação ocorreu tão cedo quanto o primeiro dia e até três meses após a introdução do TIBSOVO  e foi observada com ou sem leucocitose concomitante.

Se houver suspeita da síndrome de diferenciação, inicie a infusão intravenosa de 10 mg de dexametasona a cada 12 horas (ou uma dose equivalente de um corticoide oral ou intravenoso) e o monitoramento hemodinâmico até haver melhora. Se for observada a leucocitose concomitante não infecciosa, iniciar o tratamento com hidroxiureia ou leucaferese, conforme indicação clínica. Reduza os corticosteroides e a hidroxiureia após a resolução dos sintomas e administre corticosteroides por no mínimo três dias. Os sintomas da síndrome da diferenciação podem reaparecer com a descontinuação precoce do tratamento com corticoide e/ou hidroxiureia. Se sinais e/ou sintomas graves persistirem por mais de 48 horas após o início dos corticoides, interrompa o TIBSOVO até que os sinais e sintomas não sejam mais graves.

Prolongação do intervalo de QTc: pacientes tratados com TIBSOVO podem desenvolver prolongação de QT (QTc) e arritmias ventriculares. Um paciente desenvolveu fibrilação ventricular atribuída ao TIBSOVO. Uso concomitante do TIBSOVO com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc (por exemplo, medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos triazólicos, antagonistas do receptor 5-HT3  e inibidores do CYP3A4 podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc. Realizar o monitoramento dos eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos. Em pacientes com síndrome do QTc longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva ou anormalidades eletrolíticas, ou em pacientes que estejam tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo de QTc, pode ser necessário um monitoramento mais frequente.

Interrompa o TIBSOVO se a QTc aumentar para mais de 480 ms e menos de 500 ms. Interrompa e reduza o TIBSOVO se o QTc aumentar para mais de 500 ms. Suspender permanentemente o TIBSOVO em pacientes que desenvolverem a prolongação do intervalo de QTc com sinais ou sintomas de arritmia que podem oferecer risco de morte.

Síndrome de Guillain-Barré: A síndrome de Guillain-Barré ocorreu em <1 % (2/258) dos pacientes com LMA tratados com TIBSOVO  no estudo clínico. Monitorar pacientes tomando TIBSOVO para o surgimento de novos sinais ou sintomas de neuropatia sensorial ou motora, como fraqueza unilateral ou bilateral, alterações sensoriais, parestesias ou dificuldade respiratória. Suspender permanentemente o uso do TIBSOVO em pacientes diagnosticados com síndrome de Guillain-Barré.

REAÇÕES ADVERSAS

• As reações adversas mais comuns, incluindo anormalidades laboratoriais (≥20%), foram: diminuição da hemoglobina (60%), fadiga (43%), artralgia (39%), diminuição do cálcio (39%), diminuição do sódio (39%), leucocitose (38%), diarreia (37%), diminuição do magnésio (36%), edema (34%), náusea (33%), dispneia (32%), aumento do ácido úrico (32%), diminuição do potássio (32%), aumento de alcalino fosfatase (30%), mucosite (28%), aumento de aspartato aminotransferase (27%), diminuição de fosfatase (25%), eletrocardiograma QT prolongado (24%), erupção cutânea (24%), aumento da creatinina (24%), tosse (23%), diminuição do apetite (22%), mialgia (21%), constipação (20%) e pirexia (20%).
• Em pacientes com LMA recém-diagnosticada, as reações adversas de grau ≥3 mais frequentemente relatadas (≥5%) foram fadiga (14%), síndrome de diferenciação (11%), eletrocardiograma QT prolongado (11%), diarreia (7%), náusea (7%) e leucocitose (7%). Reações adversas graves (≥5%) foram a síndrome de diferenciação (18%), o eletrocardiograma QT prolongado (7%) e a fadiga (7%). Houve um caso de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES).
• Em pacientes com LMA recidiva ou refratária, as reações adversas de grau ≥3 (≥5%) mais frequentemente relatadas foram a síndrome de diferenciação (13%), o eletrocardiograma QT prolongado (10%), a dispneia (9%), a leucocitose (8%) e a síndrome de lise tumoral (6%). As reações adversas graves (≥5%) foram a síndrome de diferenciação (10%), a leucocitose (10%) e o eletrocardiograma QT prolongado (7%). Houve um caso de leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML).

INTERAÇÕES COM MEDICAMENTOS

Inibidores de CYP3A4 fortes ou moderados: reduzir a dose de TIBSOVO com fortes inibidores de CYP3A4. Monitore os pacientes quanto ao risco maior de prolongamento do intervalo QTc.
Fortes indutores de CYP3A4: evite o uso concomitante com o TIBSOVO.
Substratos sensíveis de CYP3A4: evitar o uso concomitante com o TIBSOVO.
Drogas prolongadoras de QTc: evite o uso concomitante com o TIBSOVO. Se a coadministração for inevitável, monitore os pacientes quanto ao risco maior de prolongação do intervalo QTc.

LACTAÇÃO
Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas em crianças amamentadas, é aconselhado que mulheres não amamentem durante o tratamento com TIBSOVO e por pelo menos um mês após a última dose.

Consulte as informações de prescrição completas , incluindo o AVISO na caixa.

Referências

1. Dados no arquivo. Servier. 30 de julho de 2021
2. ClinicalTrials.gov. Estudo da AG-120 (ivosidenib) vs. Placebo em combinação com azacitidina em pacientes com leucemia mieloide aguda previamente não tratada com mutação IDH1 (AGILE). Disponível no site: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Último acesso: julho de 2021.
3. National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Fatos estatísticos do câncer: leucemia mieloide aguda (LMA). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Último acesso: julho de 2021.
4. American Cancer Society. Leucemia mieloide aguda (LMA). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Acessado em julho de 2021.
5. Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. (Anormalidades genéticas e desafios no tratamento de leucemia mieloide aguda.) Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
6. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. (Remissões duráveis com ivosidenib em LMA recidiva ou refratária com mutação IDH1.) N Engl J Med 2018;378:2386-98.

^* O Servier tem um acordo exclusivo de colaboração e licença com a CStone para o desenvolvimento e comercialização do TIBSOVO (comprimidos de ivosidenib) na China continental, Taiwan, Hong Kong, Macau e Singapura.

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FONTE Servier Pharmaceuticals

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https://www.servier.us/

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