Servier anuncia datos positivos del estudio de fase 3 de TIBSOVO® en combinación con azacitidina

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Aug 02, 2021, 07:18 ET

-Servier anuncia datos de primera línea positivos del estudio global de fase 3 de TIBSOVO® (tabletas de ivosidenib) en combinación con azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda con mutación en IDH1 sin tratamiento previo

TIBSOVO es la primera terapia dirigida que muestra una mejor supervivencia sin eventos y la supervivencia general en combinación con azacitidina en comparación con la monoterapia de azacitidina.

Perfil de seguridad consistente con datos publicados previamente en pacientes con leucemia mieloide aguda mutada en IDH1.

El estudio detuvo recientemente la inscripción adicional debido a datos convincentes sobre la eficacia de TIBSOVO.

PARIS y BOSTON, 2 de agosto de 2021 /PRNewswire/ -- Servier, una compañía farmacéutica global, anunció hoy que el estudio global de Fase 3 doble ciego controlado con placebo AGILE de TIBSOVO (tabletas de ivosidenib) en combinación con la quimioterapia de azacitidina en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) mutada en IDH1 no tratada previamente alcanzó su criterio de valoración principal de supervivencia libre de eventos (EFS) ^1,2.El tratamiento con TIBSOVO en combinación con azacitidina en comparación con azacitidina en combinación con placebo demostró una mejora estadísticamente significativa en la EFS. Además, el ensayo cumplió con todos sus criterios de valoración secundarios clave, incluida la tasa de remisión completa (tasa de RC), la supervivencia general (SG), la RC y la remisión completa con la tasa de recuperación hematológica parcial (tasa de CRh) y la tasa de respuesta objetiva (ORR). El perfil de seguridad de TIBSOVO en combinación con azacitidina fue consistente con los datos publicados anteriormente. El estudio recientemente detuvo la inscripción adicional según la recomendación del Comité de Control de Datos Independiente (IDMC), ya que se observó una diferencia de importancia clínica entre los grupos de tratamiento.

"Los resultados de AGILE representan un gran avance y serán una buena noticia para los pacientes que padecen leucemia mieloide aguda mutada en IDH1 sin tratar previamente", dijo Claude Bertrand, vicepresidente ejecutivo de I+D de Servier Group. "Esperamos compartir los hallazgos de este estudio con la comunidad médica y con las autoridades reguladoras de todo el mundo".

Se enviará un análisis completo del ensayo AGILE para su presentación en un futuro congreso médico.

"La leucemia mieloide aguda tiene un mal pronóstico, especialmente para los pacientes recién diagnosticados que no son elegibles para la quimioterapia intensiva", dijo Susan Pandya, M.D., vicepresidenta de Desarrollo Clínico de Servier Pharmaceuticals. "La monoterapia con TIBSOVO ha sido fundamental para transformar los resultados de los pacientes adultos con LMA refractaria recién diagnosticada o recidivante que alberga una mutación IDH1. Estos resultados prometedores del estudio AGILE respaldan el beneficio adicional de inhibir la enzima IDH1 mutante en combinación con la quimioterapia estándar en los pacientes recién diagnosticados en entorno no elegible para quimioterapia intensiva. Esperamos presentar los resultados completos del ensayo AGILE para mostrar cómo TIBSOVO en combinación con azacitidina puede mejorar los resultados en pacientes con leucemia mieloide aguda mutada en IDH1 sin tratamiento previo".

TIBSOVO* está aprobado actualmente en Estados Unidos. Como monoterapia para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante o refractaria con mutación IDH1, y para adultos con LMA con mutación IDH1 recién diagnosticada que tienen 75 años o más o tienen comorbilidades que excluyen el uso de quimioterapia de inducción intensiva. Recientemente, la Administración de Fármacos y Alimentos de Estados Unidos (FDA) aceptó la Solicitud de Medicamentos Nuevos (sNDA) complementaria de Servier para TIBSOVO como un tratamiento potencial para pacientes con colangiocarcinoma mutado en IDH1 previamente tratado. La FDA otorgó una revisión prioritaria a la sNDA.

Acerca del ensayo de fase 3 AGILE
El ensayo AGILE es un ensayo clínico global, de fase 3, multicentro, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de TIBSOVO en combinación con azacitidina en comparación con placebo en combinación con azacitidina, en pacientes con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada no elegible para quimioterapia intensiva. El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia libre de eventos (EFS), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el fracaso del tratamiento, la recaída de la remisión o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. El fracaso del tratamiento se define como el fracaso para lograr la remisión completa (RC) en la semana 24.

Otros criterios de valoración secundarios clave incluyeron la tasa de remisión completa (tasa de RC), definida como la proporción de participantes que lograron una RC; supervivencia global (SG), definida como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa; RC y tasa de remisión completa con recuperación hematológica parcial (RCh), definida como la proporción de participantes que logran RC o RCh; y tasa de respuesta objetiva (ORR), definida como la tasa de RC, RC con recuperación hematológica incompleta (RCi) (incluida RC con recuperación plaquetaria incompleta [CRp]), remisión parcial (PR) y estado libre de leucemia morfológica (MLFS) .

Acerca de la leucemia mieloide aguda
La leucemia mieloide aguda (LMA) es un cáncer de la sangre y la médula ósea que se caracteriza por una progresión rápida de la enfermedad y es la leucemia aguda más común que afecta a adultos con aproximadamente 20.000 casos nuevos en Estados Unidos y 43.000 casos en Europa cada año^3,4. La mayoría de los pacientes con LMA eventualmente recaen. La LMA de recaida o refractaria tiene un mal pronóstico⁵. La tasa de supervivencia a cinco años es aproximadamente del 27% ³. Para el 6 al 10 por ciento de los pacientes con LMA, la enzima IDH1 mutada bloquea la diferenciación normal de las células madre sanguíneas, lo que contribuye a la génesis de la leucemia aguda⁶.

Acerca de Servier Pharmaceuticals
Servier Pharmaceuticals LLC es una empresa en etapa comercial apasionada por la innovación y la mejora de la vida de los pacientes, sus familias y sus cuidadores. Servier, una empresa privada, tiene la libertad única de dedicar su tiempo y energía a poner en primer lugar a quienes requieren nuestro tratamiento y atención, con un crecimiento futuro impulsado por la innovación en áreas de necesidad médica no satisfecha.

Como líder en crecimiento en oncología, Servier se compromete a encontrar soluciones que aborden los desafíos actuales. La cartera de medicamentos innovadores de oncología de la compañía está diseñada para brindar más tratamientos que salvan vidas a un mayor número de pacientes, en todo el espectro de enfermedades y en una variedad de tipos de tumores.

Servier cree que la co-creación es fundamental para impulsar la innovación y está construyendo activamente alianzas, adquisiciones, acuerdos de licencia y asociaciones que brindan soluciones y aceleran el acceso a las terapias. Con nuestra experiencia comercial, alcance global, experiencia científica y compromiso con la excelencia clínica, Servier Pharmaceuticals se dedica a llevar la promesa del mañana a los pacientes a los que servimos.

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Acerca de Servier Group
Servier es un grupo farmacéutico global gobernado por una Fundación. Con una fuerte presencia internacional en 150 países y unos ingresos totales de 4.700 millones de euros en 2020, Servier emplea a 22.500 personas en todo el mundo. Servier es un grupo independiente que invierte más del 20% de los ingresos de su marca en Investigación y Desarrollo cada año. Para acelerar la innovación terapéutica en beneficio de los pacientes, el Grupo está comprometido con la innovación abierta y colaborativa con socios académicos, grupos farmacéuticos y empresas de biotecnología. También integra la voz del paciente en el centro de sus actividades.

Líder en cardiología, la ambición del Grupo Servier es convertirse en un actor renombrado e innovador en oncología. Su crecimiento se basa en un compromiso sostenido con las enfermedades cardiovasculares y metabólicas, la oncología, la neurociencia y las enfermedades inmunoinflamatorias. Para promover el acceso a la asistencia sanitaria para todos, el Grupo Servier también ofrece una gama de medicamentos genéricos de calidad que cubren la mayoría de patologías.

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Las estimaciones, estrategias y opiniones expresadas en este documento se basan en datos e información pasados o actuales y están sujetos a cambios sin previo aviso.

Acerca de TIBSOVO^® (tableta ivosidenib)

TIBSOVO® está indicado para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) con una mutación susceptible de isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) detectada por una prueba aprobada por la FDA en:

Pacientes adultos con leucemia mieloide aguda recién diagnosticada que tengan ≥75 años o que tengan comorbilidades que impidan el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
Pacientes adultos con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria.

INFORMACIÓN DE SEGURIDAD IMPORTANTE

ADVERTENCIA: SÍNDROME DE DIFERENCIACIÓN

Los pacientes tratados con TIBSOVO han experimentado síntomas de síndrome de diferenciación, que pueden ser fatales si no se tratan. Los síntomas pueden incluir fiebre, disnea, hipoxia, infiltrados pulmonares, derrames pleurales o pericárdicos, aumento de peso rápido o edema periférico, hipotensión y disfunción hepática, renal o multiorgánica. Si se sospecha de síndrome de diferenciación, inicie tratamiento con corticosteroides y monitorización hemodinámica hasta la resolución de los síntomas.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Síndrome de diferenciación: Consulte la ADVERTENCIA en el recuadro. En el ensayo clínico, el 25% (7/28) de los pacientes con LMA recién diagnosticada y el 19% (34/179) de los pacientes con LMA en recaída o refractaria tratados con TIBSOVO experimentaron síndrome de diferenciación. El síndrome de diferenciación se asocia con una rápida proliferación y diferenciación de células mieloides y puede ser potencialmente mortal o mortal si no se trata. Los síntomas del síndrome de diferenciación en pacientes tratados con TIBSOVO incluyeron leucocitosis no infecciosa, edema periférico, pirexia, disnea, derrame pleural, hipotensión, hipoxia, edema pulmonar, neumonitis, derrame pericárdico, exantema, sobrecarga de líquidos, síndrome de lisis tumoral y aumento de creatinina. De los 7 pacientes con LMA recién diagnosticada que experimentaron síndrome de diferenciación, 6 (86%) pacientes se recuperaron. De los 34 pacientes con LMA en recaída o refractaria que experimentaron síndrome de diferenciación, 27 (79%) pacientes se recuperaron después del tratamiento o después de la interrupción de la dosis de TIBSOVO. El síndrome de diferenciación se produjo tan pronto como 1 día y hasta 3 meses después del inicio de TIBSOVO y se ha observado con o sin leucocitosis concomitante.

Si se sospecha de síndrome de diferenciación, inicie dexametasona 10 mg IV cada 12 horas (o una dosis equivalente de un corticosteroide alternativo oral o IV) y monitorización hemodinámica hasta la mejoría. Si se observa leucocitosis no infecciosa concomitante, iniciar tratamiento con hidroxiurea o leucoféresis, según esté clínicamente indicado. Reduzca los corticosteroides y la hidroxiurea después de la resolución de los síntomas y administre corticosteroides durante un mínimo de 3 días. Los síntomas del síndrome de diferenciación pueden reaparecer con la interrupción prematura del tratamiento con corticosteroides y/o hidroxiurea. Si los signos y/o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después del inicio de los corticosteroides, interrumpa el tratamiento con TIBSOVO hasta que los signos y síntomas ya no sean graves.

Prolongación del intervalo QTc: Los pacientes tratados con TIBSOVO pueden desarrollar prolongación del QT (QTc) y arritmias ventriculares. Un paciente desarrolló fibrilación ventricular atribuida a TIBSOVO. El uso concomitante de TIBSOVO con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (p. ej., Medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos de triazol, antagonistas del receptor 5-HT3) e inhibidores del CYP3A4 puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc. Realizar monitorización de electrocardiogramas (ECG) y electrolitos. En pacientes con síndrome de QTc largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva o anomalías electrolíticas, o en aquellos que toman medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc, puede ser necesaria una monitorización más frecuente.

Interrumpa TIBSOVO si QTc aumenta a más de 480 ms y menos de 500 ms. Interrumpa y reduzca TIBSOVO si QTc aumenta a más de 500 ms. Suspenda permanentemente TIBSOVO en pacientes que desarrollen una prolongación del intervalo QTc con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal.

Síndrome de Guillain-Barré: El síndrome de Guillain-Barré ocurrió en <1% (2/258) de los pacientes con LMA tratados con TIBSOVO en el estudio clínico. Controle a los pacientes que toman TIBSOVO para detectar la aparición de nuevos signos o síntomas de neuropatía motora y / o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales, parestesias o dificultad para respirar. Suspenda permanentemente TIBSOVO en pacientes diagnosticados con síndrome de Guillain-Barré.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes, incluidas anomalías de laboratorio (≥20%), fueron disminución de hemoglobina (60%), fatiga (43%), artralgia (39%), disminución de calcio (39%), disminución de sodio (39%), leucocitosis ( 38%), diarrea (37%), disminución de magnesio (36%), edema (34%), náuseas (33%), disnea (32%), aumento de ácido úrico (32%), disminución de potasio (32%), aumento de la fosfatasa alcalina (30%), mucositis (28%), aumento de la aspartato aminotransferasa (27%), disminución de la fosfatasa (25%), prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (24%), erupción cutánea (24%), aumento de la creatinina (24%), tos (23%), disminución del apetito (22%), mialgia (21%), estreñimiento (20%) y pirexia (20%).
En pacientes con LMA recién diagnosticada, las reacciones adversas de Grado ≥3 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron fatiga (14%), síndrome de diferenciación (11%), QT prolongado en el electrocardiograma (11%), diarrea (7%), náuseas (7%) y leucocitosis (7%). Las reacciones adversas graves (≥5%) fueron síndrome de diferenciación (18%), prolongación del intervalo QT del electrocardiograma (7%) y fatiga (7%). Hubo un caso de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES).
En pacientes con LMA en recaída o refractaria, las reacciones adversas de Grado ≥3 notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron síndrome de diferenciación (13%), QT prolongado en el electrocardiograma (10%), disnea (9%), leucocitosis (8%) y síndrome de lisis tumoral (6%). Las reacciones adversas graves (≥5%) fueron síndrome de diferenciación (10%), leucocitosis (10%) y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (7%). Hubo un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

INTERACCIONES DE FÁRMACOS

Inhibidores potentes o moderados del CYP3A4: Reduzca la dosis de TIBSOVO con inhibidores potentes del CYP3A4. Controle a los pacientes para detectar un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.
Inductores potentes de CYP3A4: Evite el uso concomitante con TIBSOVO.
Sustratos sensibles de CYP3A4: Evite el uso concomitante con TIBSOVO.
Fármacos que prolongan el intervalo QTc: Evite el uso concomitante con TIBSOVO. Si la administración concomitante es inevitable, vigile a los pacientes para detectar un mayor riesgo de prolongación del intervalo QTc.

LACTANCIA

Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas en los niños amamantados, aconseje a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con TIBSOVO y durante al menos 1 mes después de la última dosis.

Consulte la información de prescripción completa, incluido el recuadro de ADVERTENCIA.

Referencias

Data on file. Servier. July 30, 2021
ClinicalTrials.gov. Study of AG-120 (Ivosidenib) vs. Placebo in Combination With Azacitidine in Patients With Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia With an IDH1 Mutation (AGILE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Last accessed: July 2021.
National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia (AML). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Consultado por última vez: Julio 2021.
American Cancer Society. Acute Myeloid Leukemia (AML). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Consultado por última vez: Julio 2021.
Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 2018;378:2386-98.

^* Servier tiene un acuerdo de colaboración y licencia exclusiva con CStone para el desarrollo y comercialización de TIBSOVO (tabletas de ivosidenib) en China continental, Taiwán, Hong Kong, Macao y Singapur.

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