Nieuw onderzoek presenteert gegevens over eerstelijnsbehandeling met SIR-Spheres® Y-90-harsmicrosferen voor patiënten met levermetastasen als gevolg van rechtzijdig primaire (RSP)-darmkanker

USA - Nederlands

• India - English
• USA - Français
• USA - English
• USA - Italiano
• USA - Deutsch
• USA - español

Uit een post-hocanalyse van gegevens van 739 patiënten die deelnamen aan de SIRFLOX- en FOXFIRE Global-studies studies blijkt dat de toevoeging van SIRT met levergerichte SIR-Spheres® Y-90-harsmicrosferen aan de standaard eerstelijnsbehandeling met mFOLFOX6-chemotherapie voor patiënten met lever-exclusieve of leverdominante metastatisch colerectaalcarcinoom (mCRC) met RSP-tumoren (Right-Sided Primary tumours) een statistisch significante en klinisch betekenisvolle toename van de mediane overleving met 4,9 maanden oplevert (Hazard Ratio [HR]: 0,64 [95 % CI: 0,46-0.89]; p=0,007). Dit vertaalt zich over de hele lijn in een verlaging van het overlijdensrisico met 36% in vergelijking met patiënten die enkel de chemotherapie ondergingen.^[1]

     (Logo: http://photos.prnewswire.com/prnh/20150119/724485 )

"Deze opmerkelijke en essentieel onverwachte bevinding geeft nieuwe hoop aan mCRC-patiënten met lever-exclusieve of leverdominante tumoren uitgezaaid van de rechterzijde van de dikke darm of colon. Deze kankers verschillen genetisch en structureel van tumoren die vanuit de linkerzijde van de dikke darm zijn uitgezaaid. Patiënten met RSP-tumoren hebben een slechtere overlevingsprognose en minder behandelingsmogelijkheden. Ze reageren niet goed op biologische therapieën zoals cetuximab of panitumumab", zegt Prof. Guy Van Hazel, professor klinische geneeskunde aan de University of Western Australia, Perth, die de nieuwe data presenteerde op het 19^[e] Wereldcongres over Gastro-intestinale Kanker (WCGIC) in Barcelona.^[1]

De nieuwe gegevens zijn consistent met de geprognosticeerde impact op de algehele overleving (OS) bij primaire tumoren door een meta-analyse in 2016 van 66 onderzoeken met meer dan 1,4 miljoen CRC-patiënten.^[2] Vooral mCRC-patiënten met LSP-tumoren (Left-Sided Primary tumour) hadden over de hele lijn een verlaging van het overlijdensrisico met 27% ten opzichte van RSP-patiënten (HR: 0,73; p<0,001).^[2] Patiënten met RSP vormden meer dan eenderde (35-38 %) van de mCRC-gevallen in deze analyse.^[2]

"We hadden de "sidedness" van primaire tumoren niet als een formeel eindpunt vastgesteld voor de SIRFLOX- en FOXFIRE Global-studies die we oorspronkelijk in 2005 hebben opgesteld. Destijds stond het wetenschappelijk inzicht in de tumorzijde, als potentieel significante variabele in CRC-beheer nog in de kinderschoenen", legt Prof. Van Hazel uit. "We hadden echter een gedreven academische interesse in het onderwerp en hebben vooruitziend de locatie (zijde) van de primaire tumor bij alle patiënten geregistreerd. We zagen deze gegevens als een onafhankelijke secundaire variabele van ons statistisch plan".

"We stonden niet alleen in onze initiële terughoudenheid over het effect van de tumorzijde op het colorectaalcarcinoom", merkt hij op. "Pas op de jaarlijkse conferentie van ASCO in 2016 stelde Prof. Alan Venook van de University of California, San Francisco, dat hoewel eerdere onderzoeken het idee hadden geïntroduceerd dat de tumorzijde van invloed kon zijn op de behandelingsresultaten van het colorectaalcarcinoom, "het in onze retrospectieve analyse van de Phase III CALGB/SWOG 80405 klinische studie geobserveerde effect groter kan zijn dan verwacht", en het zou de aanpak van de ziekte kunnen doen veranderen", voegt Prof. Van Hazel eraan toe.^[3],[4]

"Het wetenschappelijke debat over dit onderwerp moet en zal doorgaan", zegt hij "Als de "sidedness" van de primaire tumor effectief colorectaalcarcinoom en bijbehorende metastasen in twee verschillende ziekten splitst, moeten behandelingsmodellen echter zorgvuldig opnieuw worden geëvalueerd om het best mogelijke behandelingsresultaat voor elke patiënt te garanderen. Onze bevindingen vereisen verdere validatie en in afwachting kan het eerdere gebruik van SIRT bij mCRC-patiënten met lever-exclusieve of leverdominante metastasen van RSP-primaire tumoren worden overwogen".

Prof. Van Hazel zegt "dat we daarbij niet uit het oog mogen verliezen, dat de nu gepresenteerde gegevens gebaseerd zijn op eerstlijnsonderzoeken die SIRT met chemotherapie voor mCRC-patiënten combineren en dat dit geen invloed heeft op eerder bevestigd bewijs over de ondersteunende rol van SIRT met SIR-Spheres Y-90-harsmicrosferen bij de behandeling van mCRC-patiënten met intolerantie voor chemotherapie of bij wie initiële chemotherapie niet heeft geholpen, dat tot de aanbevelingen in de ESMO- en NCCN-klinische richtlijnen heeft geleid".^[5],[6]

Gedetailleerde bevindingen van de 'sidedness'-analyse 

De analyse over de resultaten op "sidedness" van primaire tumoren die Prof. Van Hazel presenteerde op de WCGIC is gebaseerd op nieuwe data van het SIRFLOX-onderzoek, een onderzoek met 530 patiënten, voor het eerst gepresenteerd op de het ASCO-congres in 2015 en vervolgens gepubliceerd in het Journal of Clinical Oncology,^[7] en op nieuwe gegevens van het FOXFIRE Global-onderzoek, een onderzoek met 209 patiënten waarvan de bevindingen voor het eerst op het ASCO-congres in 2017 werden gepresenteerd, samen met de bevindingen van het FOXFIRE-onderzoek, een in het Verenigde Koninkrijk verricht onderzoek met 364 patiënten.^[8]

De gegevens van deze drie onderzoeken werden samengebracht in een gecombineerde FOXFIRE-analyse van 1103 patiënten die in juni 2017 bij ASCO door Prof. Ricky Sharma, hoofd van de afdeling radiotherapie-oncologie aan de University College London, UK werd gepresenteerd. Deze analyse heeft geen verschil in het primaire eindpunt van algehele overlevering aangetoond door toevoeging van SIRT aan de eerstelijns-chemotherapie FOLFOX voor lever-exclusief of leverdominant mCRC, onafhankelijk van de "sidedness" van de primaire CRC-tumor bij patiënten.^[8] Maar de presentatie van Prof. Sharma bij ASCO bracht wel een bevinding aan het licht over de overlevingstoename voor RSP-patiënten die met SIRT met behulp van SIR-Spheres Y-90-harsmicrosferen werden behandeld. Hij wees erop dat er meer gegevens zouden worden bekendgemaakt.

Van de 739 patiënten van de SIRFLOX- en FOXFIRE Global-onderzoeken die Prof. Van Hazel gepresenteerde op de WCGC hadden 179 patiënten (24,2%) een RSP-tumor, 540 patiënten (73,1%) een LSP-tumor, 16 patiënten (2,2%) primaire tumoren aan beide zijden en bij 4 patiënten (0,5%) was de locatie van de primaire tumor onbekend.^[1] Zoals verwacht waren patiënten met RSP ouder (gemiddelde: 64,4 vs. 61,6 jaar) en een hoger percentage was vrouw (42,5% vs. 32,0%) in vergelijking met LSP-patiënten. Er waren echter geen significante verschillen tussen de behandelingsgroepen qua locatie van de primaire tumor. De algehele overleving (OS) werd aanzienlijk verbeterd door toevoeging van SIRT met SIR-Spheres Y-90-harsmicrosferen aan de eerstelijnsbehandeling van mFOLFOX6-chemotherapie (± bevacizumab) bij mCRC-patiënten met een rechtsgelokaliseerde primaire tumor (mediaan 22,0 vs. 17,1 maanden, respectievelijk met of zonder SIRT; HR: 0,64 [95% CI: 0,46-0,89]; p=0,007). Er is geen verbetering van de algehele overleving (OS) door toevoeging van SIRT aan de eerstelijnsbehandeling van mFOLFOX6-chemotherapie geconstateerd bij patiënten met LSP-tumoren (gemiddelde 24,6 vs. 26,6 maanden, respectievelijkmet of zonder SIRT; HR: 1,12 [95% CI: 0,92-1,36]; p=0,279).

Een standaard statistische test van de behandelingsinteractie op "sidedness" voor de algehele overleving (OS) heeft zich ook als statistisch zeer significant bewezen (Chi-kwadraat: 9,49; p=0,002; HR: 0,548 [95 % CI: 0,37-0,80]), en vormt extra bewijs dat het geobserveerde voordeel van de toevoeging van SIRT aan de mFOLFOX6-chemotherapie bij mCRC-patiënten met RSP-tumoren geen toevallige bevinding is.

Patiënten met RSP-tumoren die met SIRT plus mFOLFOX6 werden behandeld toonden een tendens naar een verbeterde progressievrije overleving (PFS - Progression-Free Survival) in vergelijking met patiënten die alleen met mFOLFOX6 werden behandeld (gemiddelde 10,8 vs. 8,7 maanden, respectievelijk; HR: 0,73 [95% CI: 0,53-1,01]; p=0,053).

Er zijn geen significante verschillen geconstateerd in de frequentie van bijwerkingen (AE - Adverse Events) bij patiënten met RSP-tumoren en patiënten met LSP-tumoren. "Hoewel AE's frequenter waren in de chemotherapie plus SIRT-groep van de gecombineerde analyse, betrof het voornamelijk voorspelde en beheersbare bijwerkingen", merkt Prof. Van Hazel op.

Prof. Van Hazel concludeert dat "De locatie van de primaire tumor in mCRC naar boven komt als belangrijke prognosefactor en voorspellingsfactor van de behandelingsresponsie/response. mCRC-patienten met RSP-tumoren hebben duidelijk een slechtere prognose en een inferieure respons op behandeling in vergelijking met patiënten met LSP-tumoren. Onze analyse over de impact van de primaire tumorlocatie op de resultaten van de SIRFLOX- en FOXFIRE Global-onderzoekscohorts toont dat de toevoeging van SIR-Spheres Y-90-harsmicrosferen aan de FOLFOX-gebaseerde eerstelijns-chemotherapie statistisch significante en klinisch relevante voordelen heeft voor de algehele overleving (SO) van patiënten met een RSP-tumor".

"Wij geloven dat onze data een aanwinst zijn voor de groeiende literatuur over de impact van de primaire tumorlocatie op mCRC-resultaten, geobserveerd bij verschillende behandelingen en, indien gevalideerd, de benadering van een 'side'-gebaseerde selectie van patiënten voor SIRT in de eerstelijnsbehandeling van lever-exclusief of leverdominant mCRC zal ondersteunen".

Over colorectaalcarcinoom 

Colorectaalcarcinoom is de op drie na meest gediagnosticeerde vorm van kanker in de wereld en de derde voornaamste kanker-gerelateerde doodsoorzaak met jaarlijks bijna 700.000 doden.^[9] Bij meer dan de helft van alle patiënten met colorectaalcarcinoom worden metastasen geconstateerd, voornamelijk in de lever.^[10],[11]  

Wat is SIRT met SIR-Spheres Y-90-harsmicrosferen? 

SIRT met SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen is een goedgekeurde behandeling voor inoperabele levertumoren. Het is een minimaal-invasieve behandeling waarbij hoge doses bètastraling rechtstreeks op de tumoren worden gericht. SIRT wordt aan patiënten toegediend door interventieradiologen die miljoenen radioactieve microsferen inbrengen (met een diameter van 20-60 micron) via een katheter in de leverslagaders die de tumoren van bloed voorzien. Door de bloedtoevoer van de tumoren te gebruiken kunnen de microsferen de levertumoren rechtstreeks blootstellen aan een stralingsdosis die tot 40 keer hoger is dan bij conventionele radiotherapie, en waarbij gezond weefsel wordt gespaard.

SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen zijn goedgekeurd om te worden gebruikt in Argentinië, Australië, Brazilië, de Europese Unie (CE-markering ), Zwitserland, Turkije en verscheidene landen in Azië voor de behandeling van niet-reseceerbare levertumoren. In de Verenigde Staten genieten de SIR-Spheres Y-90-harsmicrosferen van een pre-market goedkeuring (PMA - Pre-Market Approval) van de FDA en worden ze voorgeschreven voor de behandeling van niet-reseceerbare metastatische levertumoren als gevolg van primaire colorectale kanker met adjuvante intra-arteriële chemotherapie (IHAC) of met FUDR (floxuridine).

Over Sirtex 

Sirtex Medical Limited (ASX: SRX) is een in Australië gevestigd wereldwijd medisch-technologisch bedrijf dat werkt aan de verbetering van de behandelingsresultaten voor mensen met kanker. Ons belangrijkste product is momenteel een vorm van inwendige radiotherapie voor leverkanker, genaamd SIR-Spheres Y-90 harsmicrosferen. Ongeveer 73.000 doses zijn geleverd om patiënten met leverkanker te behandelen in meer dan 1060 medische centra in meer dan 40 landen. Kijk voor meer informatie op http://www.sirtex.com.

SIR-Spheres® is een geregistreerd handelsmerk van Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.

Referenties:  

1. van Hazel G, Heinemann V, Sharma N et al. Impact of primary tumour location on survival in patients with metastatic colorectal cancer receiving selective internal radiation therapy and chemotherapy as first-line therapy. ESMO 19^th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Ann Oncol 2017; Abs. LBA-006.
2. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3: 211-9.
3. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). 2016 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abs 3504.
4. Medscape. Big Difference in Colorectal Cancer on Right vs Left Side. 2016 May 19; http://www.medscape.com/viewarticle/863537. Last accessed June 2017.
5. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.
6. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2017  http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf. Last accessed June 2017.
7. van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: Randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) versus mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 1723-1731.
8. Sharma RA, Wasan H, van Hazel G et al. Overall survival analysis of the FOXFIRE prospective randomized studies of first-line selective internal radiotherapy (SIRT) in patients with liver metastases from colorectal cancer.  2017 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl): Abs 3507.
9. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer mortality, incidence and prevalence worldwide, Available at http://globocan.iarc.fr/Default.aspx. Last accessed June 2017.
10. Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist 2012; 17: 1225-39.
11. Van de Eynde M, Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: A review. Rev Rec Clin Trials 2009; 4: 56-62.

783-EUA-0617