Nuova analisi rivela dati sul trattamento di prima linea con microsfere in resina SIR-Spheres® con ittrio-90 per pazienti con metastasi al fegato da tumore primario al lato destro del colon

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Un'analisi a posteriori dei dati dei 739 pazienti degli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global indica che l'aggiunta della SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres® con ittrio-90 dirette al fegato alla chemioterapia standard di prima linea mFOLFOX6 per il tumore del colon-retto metastatico (mCRC) esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato ha portato, nei pazienti con tumori primari al lato destro (RSP), un beneficio in termini di sopravvivenza globale media, statisticamente significativo e clinicamente rilevante, di 4,9 mesi (rapporto di rischio [HR]: 0,64 [CI 95%: 0,46-0,89]; p=0,007). Ciò si traduce in una riduzione del 36% del rischio di decesso in qualsiasi momento rispetto ai pazienti sottoposti esclusivamente a chemioterapia.^[1]

     (Logo: http://photos.prnewswire.com/prnh/20150119/724485 )

Il prof. Guy van Hazel, professore clinico di medicina alla University of Western Australia, Perth, che ha presentato i nuovi dati al 19° World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGC) della European Society of Medical Oncology a Barcellona^[1] ha affermato: "Questa impressionante e fondamentalmente inaspettata scoperta, può dare nuova speranza ai pazienti con mCRC e tumori esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato che si sono diffusi dal lato destro dell'intestino o del colon. Questi tumori sono geneticamente e strutturalmente diversi da quelli che originano nel lato sinistro del colon. I pazienti con tumori RSP hanno una prognosi peggiore in termini di sopravvivenza e per loro è disponibile un minor numero di opzioni di trattamento. Non rispondono bene alle terapie biologiche come cetuximab o panitumumab".

I nuovi dati sono coerenti con una metanalisi del 2016 su 66 studi, che ha coinvolto oltre 1,4 milioni di pazienti con CRC, che ha evidenziato un impatto prognostico significativo della sede del tumore primario sulla sopravvivenza globale.^[2] In particolare, i pazienti con mCRC da tumore primario al lato sinistro (LSP) avevano un rischio di morte ridotto del 27% in qualunque momento dato rispetto a quelli con RSP (HR: 0,73; p<0,001).^[2] In questa analisi,  i pazienti con RSP rappresentavano oltre un terzo (35-38%) dei casi di mCRC.^[2]

Il prof. van Hazel ha spiegato: "Negli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global, da noi originariamente progettati nel 2005, non avevamo definito la 'lateralizzazione' del tumore primario come obiettivo formale. Allora, la comprensione scientifica della lateralizzazione del tumore quale variabile potenzialmente significativa nella gestione del CRC stava iniziando ad emergere". "Tuttavia, avevamo un forte interesse accademico per l'argomento e siamo stati abbastanza preveggenti da registrare la localizzazione del tumore primario per ogni paziente arruolato e da esaminare questi dati quale variabile secondaria indipendente nel nostro piano statistico."

Il prof. van Hazel ha aggiunto: "Non siamo stati gli unici a essere inizialmente cauti riguardo all'effetto della lateralizzazione del tumore del colon-retto," ha osservato. "E' stato solamente al Congresso annuale dell'ASCO del 2016 che, ad esempio, il prof. Alan Venook della University of California, San Francisco, ha affermato che, benché i precedenti studi avessero introdotto l'idea che la localizzazione del tumore potesse influenzare gli esiti del trattamento del tumore del colon-retto, 'l'effetto osservato nella nostra analisi retrospettiva dello studio clinico di fase III CALGB/SWOG 80405 sembra essere molto maggiore di quanto ci attendessimo,' e potrebbe modificare il corso della gestione della malattia".^[3],[4]

"Il dibattito scientifico su questo tema deve proseguire e proseguirà," ha dichiarato, "ma se la lateralizzazione del tumore primario divide effettivamente il tumore del colon-retto e le relative metastasi in due malattie molto differenti, allora i paradigmi di trattamento devono essere attentamente rivalutati per assicurare a ogni paziente i migliori possibili esiti dai trattamenti. Le nostre scoperte necessitano di ulteriori convalide e, fermo restando, possono supportare la considerazione di un utilizzo più tempestivo della SIRT per i pazienti con mCRC e metastasi esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato da tumori primari al lato destro."

"Inoltre è importante ricordare," ha proseguito il prof. van Hazel, "che i dati che stiamo ora riferendo sono tratti da studi di prima linea che combinavano SIRT e chemioterapia per i pazienti con mCRC, e ciò non modifica le evidenze raccolte in precedenza a supporto del ruolo della SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 nel trattamento dei pazienti con mCRC che non avevano risposto o erano risultati intolleranti alla chemioterapia iniziale; evidenze che avevano portato alle raccomandazioni inserite nelle linee guida cliniche ESMO e NCCN."^[5],[6]

Risultati dettagliati dell'analisi di lateralizzazione

L'analisi dei risultati in base alla localizzazione del tumore primario che il prof. van Hazel ha presentato al WCGC era fondata su nuovi dati tratti da SIRFLOX, uno studio su 530 pazienti presentato per la prima volta all'ASCO nel 2015 e successivamente pubblicato nel Journal of Clinical Oncology,^[7] e FOXFIRE Global, un trial su 209 pazienti i cui risultati sono stati resi noti per la prima volta al congresso ASCO del 2017 assieme a quelli del FOXFIRE, uno studio condotto nel Regno Unito su 364 pazienti.^[8]

I dati di questi tre studi sono stati uniti in modo prospettico nell'analisi combinata FOXFIRE su 1.103 pazienti, che è stata presentata all'ASCO a giugno 2017 dal prof. Ricky Sharma, titolare della cattedra di radio-oncologia all'University College di Londra, Regno Unito. Quest'analisi non ha mostrato alcuna differenza nell'obiettivo primario della sopravvivenza globale derivante dall'aggiunta della SIRT alla chemioterapia di prima linea basata su FOLFOX nell'mCRC esclusivamente al fegato o principalmente al fegato, indipendentemente dalla sede del tumore CRC primario del paziente.^[8] Tuttavia, la presentazione del prof. Sharma all'ASCO ha richiamato l'attenzione sulla scoperta di un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti RSP trattati con SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 e ha preannuciato la divulgazione di ulteriori dati.

Dei 739 pazienti arruolati negli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global e su cui il prof van Hazel ha riferito al WCGC, 179 (24,2%) avevano un tumore RSP e 540 (73,1%) ne avevano uno LSP; 16 pazienti (2,2%) avevano un primario in entrambi i lati mentre in 4 pazienti (0,5%) la localizzazione del tumore primario era sconosciuta.^[1] Come previsto, i pazienti con RSP erano più anziani (media: 64,4 rispetto a 61,6 anni) e una proporzione maggiore erano donne (42,5% rispetto al 32,0%), rispetto a quelli con LSP, tuttavia non sono emerse differenze significative tra i bracci di trattamento in base alla localizzazione del tumore primario. La sopravvivenza globale è stata notevolmente migliorata dall'aggiunta della SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 alla chemioterapia di prima linea mFOLFOX6 (± bevacizumab) nei pazienti mCRC con tumore primario al lato destro (mediana di 22,0 rispetto a 17,1 mesi, rispettivamente con o senza SIRT; HR: 0,64 [CI 95%: 0,46-0,89]; p=0,007). Nessun miglioramento della sopravvivenza è stato osservato dall''aggiunta della SIRT alla chemioterapia mFOLFOX6 di prima linea nei pazienti con tumori LSP (mediana 24,6 rispetto a 26,6 mesi, rispettivamente con o senza SIRT; HR: 1,12 [CI 95%: 0,92-1,36]; p=0,279).

Anche un test statistico standard dell'interazione tra i trattamenti in base alla localizzazione ai fini della sopravvivenza globale si è dimostrato altamente significativo (Chi-quadrato: 9,49; p=0,002; HR: 0,548 [CI 95%: 0,37-0,80]) e ha quindi fornito ulteriori evidenze che il beneficio osservato a seguito dell'aggiunta di SIRT alla chemioterapia mFOLFOX6 nei pazienti con mCRC RSP non era casuale.

I pazienti con tumori RSP trattati con SIRT più mFOLFOX6 hanno mostrato anche una tendenza a una migliorata sopravvivenza senza progressione della malattia (PFS) rispetto a quelli trattati con solo mFOLFOX6 (mediana rispettivamente di 10,8 contro 8.7 mesi; HR: 0,73 [CI 95%: 0,53-1,01]; p=0,053).

Non sono state osservate differenze significative nell'incidenza di eventi avversi (EA) tra i pazienti con tumori RSP e LSP. "Benché nell'analisi combinata gli EA fossero più comuni nel gruppo della chemioterapia più SIRT, questi erano generalmente prevedibili e gestibili," ha affermato il prof. van Hazel.

Il prof. van Hazel ha concluso che "La localizzazione del tumore primario nel mCRC sta emergendo come uno dei principali fattori prognostici e predittivi della risposta al trattamento. I pazienti con mCRC da tumori primari al lato destro hanno chiaramente una prognosi peggiore e una risposta al trattamento inferiore rispetto a quelli con tumori primari al lato sinistro. La nostra analisi dell'effetto della localizzazione del tumore primario sugli esiti nelle coorti degli studi SIRFLOX e FOXFIRE Global dimostra che l'aggiunta delle microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 alla chemioterapia di prima linea basata su FOLFOX era associata a un incremento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale nei pazienti con tumore primario al lato destro."

"Riteniamo che i nostri dati vadano ad aggiungersi alla crescente bibliografia sull'effetto della localizzazione del tumore primario sugli esiti del mCRC , che è stato osservato per vari trattamenti e che, se convalidato, sosterrà un approccio alla selezione dei pazienti per la SIRT che tenga conto della lateralizzazione nel trattamento di prima linea del mCRC esclusivamente al fegato o prevalentemente al fegato."

Informazioni sul tumore del colon-retto

Il tumore del colon-retto è la quarta patologia oncologica per frequenza e la terza causa di decesso per cancro al mondo, che miete quasi 700.000 vittime all'anno.^[9] A più della metà di tutti i pazienti con tumore del colon-retto vengono diagnosticate metastasi, di norma al fegato.^[10],[11]  

Cos'è la SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con Y-90?

La SIRT con microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 è un trattamento approvato per i tumori al fegato inoperabili. E' un trattamento minimamente invasivo che somministra alte dosi di radiazioni beta ad alta energia direttamente sui tumori.  La SIRT viene somministrata ai pazienti da radiologi interventisti, che infondono milioni di microsfere in resina radioattive (di diametro compreso tra 20-60 micron) attraverso un catetere inserito nelle arterie epatiche che irrorano i tumori.  Utilizzando l'irrorazione sanguigna del tumore, le microsfere colpiscono selettivamente i tumori al fegato con una dose di radiazioni che è fino a 40 volte più alta rispetto alla radioterapia convenzionale, risparmiando il tessuto sano circostante.

Le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 sono approvate per il trattamento dei tumori epatici non resecabili in Argentina, Australia, Brasile, Unione europea (marchio CE), Svizzera, Turchia e in diversi Paesi asiatici.  Negli Stati Uniti, le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90 dispongono dell'approvazione pre-commercializzazione (PMA) della FDA e sono indicate per il trattamento dei tumori epatici metastatici non resecabili derivanti da cancro colorettale primario, in combinazione con chemioterapia intra-arteriosa epatica (IHAC) utilizzando FUDR (floxuridina).

Sirtex Medical Limited (ASX: SRX) è un'azienda globale del settore sanitario con sede in Australia, impegnata a migliorare gli esiti dei trattamenti nei pazienti affetti da cancro. Il nostro attuale prodotto di punta, le microsfere in resina SIR-Spheres con ittrio-90, è una forma di radioterapia mirata per il cancro al fegato. Sono già state fornite circa 67.000 dosi per il trattamento di pazienti affetti da cancro al fegato in più di 1.000 centri medici di oltre 40 paesi. Per maggiori informazioni, consultare il sito web http://www.sirtex.com.

SIR-Spheres® è un marchio commerciale registrato di Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.

Riferimenti:

1. van Hazel G, Heinemann V, Sharma N et al. Impact of primary tumour location on survival in patients with metastatic colorectal cancer receiving selective internal radiation therapy and chemotherapy as first-line therapy. ESMO 19^th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Ann Oncol 2017; Abs. LBA-006.
2. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3: 211-9.
3. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). 2016 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abs 3504.
4. Medscape. Big Difference in Colorectal Cancer on Right vs Left Side. 2016 May 19; http://www.medscape.com/viewarticle/863537. Last accessed June 2017.
5. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.
6. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2017  http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf. Last accessed June 2017.
7. van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: Randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) versus mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 1723-1731.
8. Sharma RA, Wasan H, van Hazel G et al. Overall survival analysis of the FOXFIRE prospective randomized studies of first-line selective internal radiotherapy (SIRT) in patients with liver metastases from colorectal cancer.  2017 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl): Abs 3507.
9. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer mortality, incidence and prevalence worldwide, Available at http://globocan.iarc.fr/Default.aspx. Last accessed June 2017.
10. Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist 2012; 17: 1225-39.
11. Van de Eynde M, Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: A review. Rev Rec Clin Trials 2009; 4: 56-62.

783-EUA-0617