Une nouvelle analyse révèle des données sur le traitement par les microsphères SIR-Spheres® en résine marquées à l’yttrium-90 en première ligne pour les patients atteints d'un cancer colorectal avec tumeurs primaires issues du côté droit du côlon.

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Une analyse post-hoc des données des études SIRFLOX et FOXFIRE Global réalisées sur 739 patients indique que l'addition de la SIRT avec les microsphères SIR-Spheres® en résine marquées à l'yttrium-90 à la chimiothérapie de première ligne standard mFOLFOX6 pour le traitement du cancer colorectal métastatique (CCRm), avec des métastases uniquement ou majoritairement hépatiques, chez les patients atteints de tumeurs primaires à droite (RSP), a permis une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de 4,9 mois de la durée médiane de survie globale (Hazard Ratio [HR] : 0,64 [IC 95 % : 0,46-0,89] ; p=0,007). Ceci équivaut à une réduction de 36 % du risque instantané de décès par rapport aux patients n'ayant été traités que par chimiothérapie.¹

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« Cette découverte importante et inattendue peut être une nouvelle source d'espoir pour les patients atteints de CCRm avec des métastases principalement ou uniquement hépatiques qui se sont propagées depuis le côté droit des intestins ou du colon. Ces cancers sont génétiquement et structurellement différents des tumeurs originaires du côté gauche du côlon. Les patients atteints de tumeurs du côté droit ont un plus mauvais pronostic de survie et moins d'options de traitement. Ils ne répondent pas bien aux thérapies biologiques comme le cetuximab ou le panitumumab » a déclaré le Prof. Guy van Hazel, Professeur de Médecine à l'University of Western Australia, Perth, qui a présenté ces nouvelles données à la Société Européenne d'Oncologie Médicale (ESMO) lors du 19e Congrès mondial d'oncologie gastro-intestinale (WCGC) de Barcelone.¹

Ces données concordent avec une méta-analyse de 2016 portant sur 66 études ayant inclus plus de 1,4 million de patients atteints de CCR, qui a mis en évidence que le site de la tumeur primaire avait un impact significatif sur la survie globale.² En particulier, les patients atteints de CCRm avec tumeur primaire à gauche (LSP) ont un risque instantané de décès 27 % inférieur à celui des patients atteints d'un cancer avec tumeur primaire à droite (HR : 0,73 ; p<0,001).² Ces derniers représentent plus d'un tiers (35-38 %) des patients atteints de CCRm de cette analyse.²

« Nous n'avions pas formellement défini la latéralité de la tumeur primaire comme critère des études SIRFLOX et FOXFIRE Global, initialement conçues en 2005. À cette époque, la compréhension scientifique du rôle du site de la tumeur primaire comme une variable potentiellement importante pour le traitement des CCR commençait à peine à émerger » a expliqué le Prof. van Hazel. « Néanmoins, nous avions un fort intérêt scientifique pour le sujet et étions suffisamment conscients de celui-ci pour consigner l'emplacement de la tumeur primaire de chaque patient inclus dans l'étude, afin d'évaluer le rôle de cette donnée comme variable secondaire indépendante dans notre plan d'analyse statistique. »

« Nous ne sommes pas les seuls à avoir initialement fait preuve de conservatisme en ce qui concerne le rôle du site de la tumeur primaire dans le cancer colorectal » a-t-il fait remarquer. « C'est par exemple seulement lors du Congrès annuel de l'ASCO de 2016 que le Prof. Alan Venook de l'University of California, San Francisco, a déclaré que, bien que des études précédentes aient introduit l'idée que le site de la tumeur pourrait influencer les résultats des traitements du cancer colorectal, "l'effet que nous avons observé lors de notre analyse rétrospective de l'essai de phase III CALGB/SWOG 80405 semble être bien supérieur à ce à quoi nous nous attendions," et pourrait changer la manière dont nous traitons cette maladie », a ajouté le Prof. van Hazel.^3,4

« Le débat scientifique se poursuivra sur ce sujet, » a-t-il ajouté, « mais si la latéralité de la tumeur primaire divise effectivement le cancer colorectal et ses métastases en deux maladies différentes, les paradigmes de traitement devront être attentivement réévalués pour assurer les meilleurs résultats possibles de traitement pour chaque patient. Nos découvertes nécessitent de plus amples validations et, le cas échéant, pourraient soutenir l'utilisation plus précoce de la SIRT pour les patients atteints de CCR avec métastases uniquement ou majoritairement hépatiques issues de tumeurs primaires à droite. »

« Il convient également de rappeler » a déclaré le Prof. van Hazel, « que les données dont nous faisons aujourd'hui état sont issues d'études de première ligne qui ont combiné SIRT et chimiothérapie pour les patients atteints de CCRm, ce qui ne remet pas en question les connaissances précédemment acquises soutenant le rôle de la SIRT avec les microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'yttrium-90 pour le traitement des patients en échec ou intolérants à la chimiothérapie, connaissances ayant conduit à l'intégration de cette stratégie dans les recommandations de pratique clinique de l'ESMO et du NCCN. »^5,6

Résultats détaillés de l'analyse de latéralité 

L'analyse des résultats stratifiés selon le site de la tumeur primaire que le Prof. van Hazel a présentée à la WCGC était basée sur de nouvelles données de SIRFLOX, une étude portant sur 530 patients dont les premiers résultats ont été présentés à l'ASCO en 2015 puis publiés dans le Journal of Clinical Oncology,⁷ et de FOXFIRE Global, une étude portant sur 209 patients dont les résultats ont été présentés pour la première fois lors du congrès de l'ASCO de 2017 en parallèle aux résultats de FOXFIRE, une étude britannique portant sur 364 patients.⁸

Les données de ces trois études ont été combinées prospectivement dans l'analyse combinée FOXFIRE portant sur 1103 patients, qui a été présentée à l'ASCO en juin 2017 par le Prof. Ricky Sharma, Directeur du service d'onco-radiothérapie à l'University College London, Royaume-Uni. Cette analyse ne met en évidence aucune différence en ce qui concerne le critère principal de survie globale suite à l'addition de la SIRT aux chimiothérapies de première ligne à base de FOLFOX pour les cancers à métastases uniquement ou principalement hépatiques indépendamment du site de la tumeur primaire du patient.⁸Néanmoins, la présentation à l'ASCO du Prof. Sharma a attiré l'attention sur l'avantage découvert en termes de survie pour les patients avec tumeur primaire à droite traités par SIRT avec microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'yttrium-90, en soulignant que d'autres données seraient fournies.

Sur les 739 patients inclus dans les études SIRFLOX et FOXFIRE Global dont le Prof van Hazel a fait état à la WCGC, 179 (24,2 %) présentaient une tumeur primaire à droite et 540 (73,1 %) une tumeur primaire à gauche ; 16 (2,2 %) patients présentaient une tumeur principale des deux côtés et pour 4 (0,5%) d'entre eux, le site était inconnu.¹ Comme on pouvait s'y attendre, les patients présentant une tumeur primaire à droite étaient plus âgés (moyenne : 64,4 vs. 61,6 ans) et en plus grande partie des femmes (42,5 % vs. 32,0 %), par rapport aux patients avec tumeur primaire à gauche, néanmoins, il n'existait aucune différence significative entre les bras de traitement en termes de site de tumeur primaire. La survie générale a été significativement améliorée par l'addition de SIRT avec microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'yttrium-90 à la chimiothérapie mFOLFOX6 de première ligne (± bevacizumab) chez les patients atteints de CCRm avec tumeur primaire du côté droit (médiane 22,0 vs. 17,1 mois, avec ou sans SIRT, respectivement ; HR : 0,64 [IC 95 % : 0,46-0,89] ; p=0,007). Aucune amélioration en matière de survie n'a été constatée suite à l'addition de SIRT à la chimiothérapie mFOLFOX6 de première ligne pour les patients présentant des tumeurs primaires du côté gauche (médiane 24,6 vs. 26,6 mois, avec ou sans SIRT, respectivement ; HR : 1,12 [IC 95 % : 0,92-1,36] ; p=0,279).

Un test statistique standard d'interaction entre le bras de traitement et le site de la tumeur primaire concernant la survie globale a également mis en évidence des résultats très significatifs (khi carré : 9,49 ; p=0,002; HR : 0,548 [IC 95% : 0,37-0,80]), fournissant d'autres preuves que les avantages observés de l'addition de SIRT à la chimiothérapie mFOLFOX6 pour les patients atteints de CCRm avec tumeur primaire à droite n'étaient pas dus au hasard.

Les patients présentant des tumeurs primaires à droite traités avec SIRT et mFOLFOX6 ont également présenté une tendance vers une meilleure survie sans progression générale (SSP) par rapport à ceux ayant reçu du mFOLFOX6 uniquement (médiane 10,8 vs. 8,7 mois, respectivement; HR : 0,73 [IC 95 % : 0,53-1,01] ; p=0,053).

Il n'existe aucune différence significative en matière d'incidence des effets indésirables (EI) entre les patients avec tumeurs primaires situées à droite ou à gauche. « Bien que les EI aient été rares dans le groupe chimiothérapie plus SIRT de l'analyse combinée, ils étaient en général prévisibles et gérables » a fait remarquer le Prof. van Hazel.

Le Prof van. Hazel a conclu que « Le site de la tumeur principale du CCRm apparait de plus en plus comme un facteur majeur du pronostic et comme variable prédictive de la réponse au traitement. Les patients atteints de CCRm avec tumeurs primaires à droite ont un plus mauvais pronostic et une réponse au traitement inférieure par rapport aux patients avec tumeurs primaires à gauche. Notre analyse de l'impact du site de la tumeur primaire sur les résultats des cohortes des études SIRFLOX et FOXFIRE Global montre que l'addition des microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'yttrium-90 à la chimiothérapie de première intention à base de FOLFOX a été associée à un gain statistiquement significatif et cliniquement pertinent en matière de survie globale pour les patients présentant une tumeur primaire à droite. »

« Selon nous, nos données viennent s'ajouter à la littérature croissante concernant le rôle du site de la tumeur primaire sur les résultats du traitement du cancer colorectal métastatique, qui a été observé avec plusieurs traitements, et peuvent, en cas de validation, soutenir une approche basée sur ce site à des fins de sélection pour un traitement en première ligne par SIRT des patients atteints de CCR à métastases uniquement ou principalement hépatiques. »

À propos du cancer colorectal 

Le cancer colorectal est le quatrième cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde, et la troisième plus importante cause de décès par cancer, avec près de 700 000 décès par an.⁹ Des métastases seront diagnostiquées pour plus de la moitié des patients atteints de cancer colorectal, la plupart du temps dans le foie.^10,11  

Qu'est-ce que la SIRT avec les microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'yttrium-90 ? 

La radiothérapie interne sélective (SIRT) avec les microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'yttrium-90 est un traitement approuvé pour les tumeurs du foie inopérables. Ce traitement mini-invasif délivre une dose élevée de rayonnement bêta directement dans les tumeurs.  La SIRT est pratiquée par des radiologues interventionnels, qui délivrent, via un cathéter, des millions de microsphères radioactives en résine (d'un diamètre de 20 à 60 microns) dans les artères du foie qui irriguent les tumeurs. En utilisant l'irrigation sanguine des tumeurs, les microsphères délivrent de manière ciblée une dose de radiation 40 fois supérieure à celle de la radiothérapie conventionnelle, tout en épargnant les tissus sains.

Les microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'Yttrium 90 sont approuvées pour le traitement de tumeurs du foie inopérables en Argentine, en Australie, au Brésil, dans l'Union européenne (marquage CE), en Suisse, en Turquie et plusieurs pays d'Asie.  Aux États-Unis, les microsphères SIR-Spheres en résine marquées à l'Yttrium 90 bénéficient d'une homologation de pré-commercialisation (PMA) de la FDA, et sont indiquées pour le traitement de métastases hépatiques non résécables issues d'un cancer primitif colorectal, en combinaison avec une chimiothérapie intra-artérielle hépatique utilisant de la floxuridine (FUDR).

À propos de Sirtex 

Sirtex Medical Limited (ASX: SRX) est une société internationale, spécialisée dans la santé, dont le siège social est basé en Australie, qui vise à améliorer les résultats obtenus chez les personnes atteintes d'un cancer. Actuellement, le produit phare de Sirtex est un traitement de radiothérapie ciblée utilisé dans les tumeurs du foie appelé microsphères SIR-Spheres® en résine marquées à l'yttrium-90. Environ 73 000 doses ont été fournies à plus de 1 060 centres médicaux pour le traitement des patients atteints de tumeurs hépatiques dans plus de 40 pays. Pour tout complément d'information, veuillez consulter le site www.sirtex.com.

SIR-Spheres® est une marque commerciale déposée de Sirtex SIR-Spheres Pty Ltd.

Références : 

1. van Hazel G, Heinemann V, Sharma N et al. Impact of primary tumour location on survival in patients with metastatic colorectal cancer receiving selective internal radiation therapy and chemotherapy as first-line therapy. ESMO 19^th World Congress on Gastrointestinal Cancer, Ann Oncol 2017; Abs. LBA-006.
2. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol 2017; 3: 211-9.
3. Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F et al. Impact of primary (1º) tumor location on overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (CCRm): Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance). 2016 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2016; 34 (Suppl): Abs 3504.
4. Medscape. Big Difference in Colorectal Cancer on Right vs Left Side. 2016 May 19; http://www.medscape.com/viewarticle/863537. Last accessed June 2017.
5. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016; 27: 1386-1422.
6. National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Colon Cancer. Version 2.2017  www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf. Last accessed June 2017.
7. van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK et al. SIRFLOX: Randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) versus mFOLFOX6 (plus or minus bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016; 34: 1723-1731.
8. Sharma RA, Wasan H, van Hazel G et al. Overall survival analysis of the FOXFIRE prospective randomized studies of first-line selective internal radiotherapy (SIRT) in patients with liver metastases from colorectal cancer.  2017 ASCO Annual Meeting; J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl): Abs 3507.
9. GLOBOCAN 2012. Estimated cancer mortality, incidence and prevalence worldwide, Available at http://globocan.iarc.fr/Default.aspx. Last accessed June 2017.
10. Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist 2012; 17: 1225-39.
11. Van de Eynde M, Hendlisz A. Treatment of colorectal liver metastases: A review. Rev Rec Clin Trials 2009; 4: 56-62.

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