Forschung von Caris Life Sciences ermöglicht bedeutsame klinische Einblicke in immuntherapeutische Ansatzziele für breites Spektrum von Krebserkrankungen

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Jun 10, 2014, 08:00 ET

-- ASCO-Präsentationen betonen Expression von Biomarkern PD-1 und PD-L1 in Verbindung mit Ansatz auf neuartige Immuntherapeutika für die Behandlung von Darmkrebs, triple-negativem und metaplastischem Brustkrebs

IRVING, Texas, 11. Juni 2014 /PRNewswire/ -- Caris Life Sciences®, ein führendes Biotechnologieunternehmen, das sich auf personalisierte Medizin spezialisiert hat, verkündetet heute die Präsentation von Daten aus mehreren Studien, bei denen sein umfangreicher Tumorprofilierungsdienst Caris Molecular Intelligence™ eingesetzt worden war, um neuartige Biomarker für immuntherapeutische Ansatzziele zu identifizieren. Die in der vergangengen Woche auf der 50. Jahrestagung von ASCO (American Society of Clinical Oncology) in Chicago, Illinois, vorgestellten Studienergebnisse werfen ein neues Licht auf potenzielle immuntherapeutische Ansatzziele für ein breites Spektrum von malignen Erkrankungen wie Darmkrebs, triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und metaplastischen Brustkrebs.

"Das Feld der Immuntherapie entwickelt sich ständig weiter, und Caris hält es für wichtig, die Patienten zu identifizieren, die am besten von den neueren Klassen der Immuntherapeutika, die gerade erforscht und entwickelt werden, profitieren können. Dies wird durch unsere Integration von Routinetests auf PD-1 und PD-L1 in Caris Molecular Intelligence™ bewiesen," kommentierte Sandeep K. Reddy, M.D., Chief Medical Officer bei Caris Life Sciences. "Mit einer DNA-Analyse allein kann man PD-1 und PD-L1 nicht finden. Identifizierung und Bestimmung von neuartigen messbaren Ansatzzielen durch molekulare Profilierung über einen multi-technologischen Ansatz ist entscheidend für unser weiteres Verständnis dieser Marker für zielgerichtete Immuntherapie. Für die behandelnden Ärzte erweitert diese umfassende Analyse potenziell die Behandlungsmöglichkeiten für ein weites Feld von zahlreichen Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen."

PD-1 und PD-L1 bei Darmkrebs
Ein Team unter der Leitung von Zoran Gatalica, M.D., DSc, Executive Medical Director bei Caris Life Sciences, stellte in der vergangenen Woche in einer Poster-Präsentation Ergebnisse vor, die den Wert von Caris Molecular Intelligence™ als Instrument zur kompletten Charakterisierung von kolorektalen Tumoren demonstrieren. Die Erkenntnisse betonen insbesondere die Wichtigkeit des den programmierten Zelltod auslösenden Protein 1 (PD-1) und seines Liganden PD-L1 als Marker für ein mögliches Ansprechen auf neuartige Immun-Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Mikrosatelliten sind kurze repetitive DNA-Sequenzen; MSI wird durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-basierte Assays nachgewiesen und zeigt die mutierten Mikrosatelliten, Resultate eines beeinträchtigten DNA Mismatch-Reparatursystems (MMR) auf (wenn DNA Fehler, die spontan während der DNA-Replikation auftreten, nicht korrigiert werden).

Dr. Gatalica und Kollegen untersuchten 87 CRC-Profile auf Präsenz von PD-1- und PD-L1-exprimierenden Zellen, MMR Proteine, DNA-MSI und ausgewählte Krebsgen-Sequenzen (ermittelt via Next-Generation Sequenzierung [NGS]). Sie fanden PD-1-positive intraepitheliale Lymphozyten (PD-1+ IEL) in 77% von MSI-H CRCs und in 38% von mikrosatellit-stabilen (MSS) CRCs. Der Anteil von PD-L1+ CRCs war ebenfalls deutlich höher in MSI-H als in MSS CRC-Gruppen, (38% vs. 13%; p=0.02); obwohl die Expression von PD-L1 in Krebszellen in den meisten Fällen als "lückenhaft" beschrieben wurde. Expression von sowohl PD-1+ IEL als auch PD-L1 Krebszellen wurde in 30% der MSI-H CRCs und in 5% der MSS Karzinome beobachtet (p=0.008).

"Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterbrechen Interaktionen zwischen immunmodulierenden PD-1-positiven Lymphozyten und krebsexprimierenden Liganden PD-L1, was zu Tumorreduktion und Kontrolle der Erkrankung führt," stellte Dr. Gatalica fest. "Kliniker, die den Einsatz von Immun-Checkpoint-Therapien erwägen, sollten, damit die Substanzen an die dafür geeigneten Patienten verabreicht werden können, als Richtlinie auf das Vorhandensein von PD-1 Lymphozyten und krebszellenspezifische PD-L1 Expression prüfen."

Dr. Gatalica merkte an, dass seine Ergebnisse denen einer Phase 2-Studie von PD-1 Antikörpern bei Patienten mit MSI Tumoren ähneln, durchgeführt von der Johns Hopkins University School of Medicine, und dass mehr als fünf PD-1/PD-L1-Studien im Gange sind und noch wenig greifbare Daten vorliegen. "PD-1 und PD-L1 Marker sind nicht bei allen Karzinomarten gleichermaßen erhöht, was bedeutet, dass die Effektivität der Anti-PD-1-immunmodulierenden Substanzen von spezifischen Schwellwerten abhängen kann," warnte er. "Mehr noch, Immuntherapien sind nicht für jede Art von solidem Tumor geeignet; manche Tumore sind nicht mit diesen spezifischen Immunansprachen assoziiert. PD-1/PD-L1-Status sollte jedoch in jedem Fall evaluiert werden, bevor es in die klinische Studienphase geht, da diese Analyse einen wesentlichen Überblick bei der Patientenauswahl möglich macht und mit Hilfe des technologisch führenden Immunhistochemie-Testverfahrens mühelos und kostengünstig durchführbar ist."

Eine Kopie dieser Studie finden Sie hier: http://www.carislifesciences.com/media/pdf/Programmed-death-1-(PD-1)-lymphocytes-and-ligand-(PD-L1)-in-colorectal-cancer-and-their-relationship-to-microsatellite-instability_ASCO2014-Gatalica.pdf

PD-L1 und andere neuartige Biomarker bei Triple Negativem Brustkrebs
Ein separates Referat beschäftigte sich mit der Expression von PD-L1 und anderen immuntherapeutischen Biomarkern bei TNBC, einer aggressiven Form von Brustkrebs, bei der die Krebszellen weder Östrogen-Rezeptoren (ER), Progesteron-Rezeptoren (PR) noch große Mengen des HER2/neu-Proteins aufweisen. Diese Forschung zeigt auf, wie die Expression von Immunregulation-beeinflussenden Targets bei TNBC-Fällen darauf hindeutet, dass zielgerichtete Immuntherapien bei bestimmten Patienten wirkungsvoll sein können. Die Ergebnisse kommen zu einem guten Zeitpunkt, vor allem in Anbetracht des wachsenden Interesses an der Immuntherapie als potenzieller Behandlungsoption bei TNBC und anderen Tumortypen. Im Rahmen der Studie analysierten Forscher 511 TNBC-Proben mit Hilfe des Multiplattform-Ansatzes von Caris Molecular Intelligence. Unter anderem wurden genomübergreifende Messenger-RNA-Expression (mRNA), Proteinexpression mittels Immunhistochemie (IHC), Kopienzahlvariation mittels In-situ-Hybridisierung (ISH) und Gen-Sequenzierung eingesetzt. Die Forscher unter Leitung von Barbara Pockaj, M.D. an der Mayo Clinic in Phoenix, Arizona, meldeten eine negative Korrelation zwischen PD-L1 und BRCA1, was darauf hindeutet, dass bestimmte TNBC Patienten von einer Kombination aus Immuntherapie und platinhaltigen Substanzen oder PARP-Inhibitoren profitieren können. Zusätzlich wurden Patienten mit vierfach-negativem Brustkrebs (Fehlen des AR-Proteins sowie ER, PR und HER-2) als eine Gruppe identifiziert, die von immuntherapeutischen Substanzen profitieren könnte. Insbesondere Patienten mit Androgen-Rezeptor (AR)-negativem TNBC können von Therapien profitieren, die zur Hemmung der Aktivität von Molekülen wie PD-L1, dem zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen 4 (CTLA-4) und Indolamin 2,3-Dioxygenase 1 (IDO-1) entwickelt wurden.

Eine Kopie dieser Studie finden Sie hier: http://www.carislifesciences.com/media/pdf/Expression-of-Novel-Immunotherapeutic-Targets-in-Triple-Negative-Breast-Cancer-ASCO2014-Pockaj-Basu.pdf

Genom- und Protein Veränderungen bei TNBC und metaplastischem Brustkrebs
Am 2. Juni (Montag) präsentierte Joyce O'Shaughnessy, MD am Texas Oncology – Baylor Charles A. Sammons Cancer Center während einer Poster-Highlight-Session die Resultate eines Vergleichs zwischen den Genom- und Proteinexpressions-Profilen von Patienten mit TNBC und Patienten mit metaplastischem Brustkrebs (MpBC), einem selten auftretenden Subtypus (weniger als 1%) von Brustkrebs, der generell ER-, PR- und HER2-negativ ist und Claudin Low-Genexpression aufweist. Von den der seit 2009 in der Analyse erfassten 2000 TNBCs aus allen 50 Staaten der USA und 59 Ländern wurden 126 als triple-negative MpBCs identifiziert. Dr. O'Shaughnessy und Kollegen nutzten einen Multiplattform-Ansatz, unter anderem Sequenzierung (Sanger oder NGS), Protein-Expression (IHC) und/oder Gen-Amplifikation (chromogen oder Fluoreszenz in situ Hybridisierung [CISH/FISH]), und fanden mehrere bemerkenswerte Unterschiede zwischen den beiden Brustkrebs-Subtypen. Obwohl es für Patienten mit MpBC noch weniger zugelassene Behandlungsmöglichkeiten gibt als für Patienten mit TNBC, fanden sich in 97 Prozent der MpBC-Fälle klinisch relevante Veränderungen, von denen 84 Prozent auf Änderungen in Protein-Expression oder nur erhöhter Genzahl ohne identifizierte Genmutationen beruhen. Zusätzlich wurden bei mehr als der Hälfte der MpBC-Fälle Veränderungen und /oder Verlust von PTEN im PI3K-Pfad gefunden, ein Feld, bei dem mehrere experimentelle Therapien in laufenden klinischen Studien untersucht werden. In einer kleinen Untergruppe der auf PD-1/PD-L1 Proteinspiegel evaluierten Fälle zeigte sich bei allen eine Überexpression, was darauf hindeutet, dass PD-1/PD-L1-immunmodulatorische Substanzen effektiv eingesetzt werden könnten.

Eine Kopie dieser Studie finden Sie hier: http://www.carislifesciences.com/media/pdf/Genomic-and-Protein-Alterations-in-126-Triple-Negative-(TN)-Metaplastic-Breast-Cancers_ASCO2014_OShaughnessy-Millis.pdf

Informationen zu Molecular Intelligence™

Caris Molecular Intelligence™ ist der branchenweit führende molekulare Krebs-Profiling-Service und ermöglicht Onkologen die Optimierung der patientengerechten Behandlungsauswahl. Mehr als 6000 Onkologen konnten damit für mehr als 60 000 Krebspatienten in 59 Ländern individualisierte handlungsrelevante Behandlungspläne für eine bessere Patientenversorgung erstellen. Caris Molecular Intelligence integriert neueste molekularbiologische Kenntnisse – die Kombination von Genen, Proteinen, molekularen Signalwegen und individuell einzigartigen Patientenmerkmalen – zur Identifizierung der klinisch relevantesten Medikamentenassoziationen, die von der FDA zugelassen sind oder in den USA in aktiven klinischen Studien untersucht werden. Das reicht über die Standard DNS-Analyse hinaus, denn Caris Molecular Intelligence bewertet alle relevanten biologischen Komponenten wie RNS, Proteinexpression und Genamplifikation, um Onkologen mit allen für ihre Patienten in Frage kommenden Behandlungsmöglichkeiten zu versorgen. Zur Zeit bietet Caris therapeutische Anleitung für bis zu 51 Medikamentenassoziationen, deutlich mehr als die bisher 19 über Next-Generation-Sequenzierung identifizierten Assoziationen. Der auftraggebende Arzt erhält die therapeutische Anleitung in elektronischer und leicht verständlicher Form, was die Erstellung des individuellen Behandlungsschemas erleichtert. Weitere Informationen zu Caris Molecular Intelligence finden Sie unter www.carismolecularintelligence.com.

Informationen zu Caris Life Sciences

Caris Life Sciences ist ein führendes Biotechnologieunternehmen, das sich auf personalisierte Medizin spezialisiert hat. Caris Molecular Intelligence™ ist der branchenweit erste und führende Tumor-Profiling-Service und versorgt Onkologen mit den besten klinisch handlungsrelevanten Informationen, die sie für eine personalisierte Behandlung des Patienten benötigen. Anhand verschiedener modernster und klinisch relevanter Technologien werden aus dem Tumor des Patienten abgeleitete molekulare Daten über Caris Molecular Intelligence mit Biomarker- und Medikamentenassoziationen aus der klinischen Fachliteratur über Krebs abgeglichen. Das Unternehmen entwickelt darüber hinaus eine Reihe von Bluttests auf Basis seiner eigenentwickelten Carisome® TOP™ Plattform, einer revolutionären blutbasierten Prüftechnik zur Diagnose, Prognose und Theranose von Krebs und anderen komplexen Erkrankungen. Caris Life Sciences hat seinen Unternehmenssitz in Irving im US-Bundesstaat Texas und bietet seine Dienste in den USA, Europa, Australien und anderen internationalen Märkten an. Weitere Informationen finden Sie unter www.carislifesciences.com.