Dompé: Neue veröffentlichte Daten deuten auf Spike-Protein-Wechselwirkungen mit Östrogen-Rezeptoren als Ursache für Koagulopathie bei COVID-19-Patienten hin, was eine geschlechtsspezifische Wirkung und einen Weg zu besseren Impfstoffen aufweist

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Dec 02, 2022, 10:09 ET

- Ein Team von US-amerikanischen und europäischen Forschern hat neue Erkenntnisse in der Zeitschrift Scientific Advances veröffentlicht, die zeigen, wie das Spike-Protein (S-Protein) von SARS-CoV-2 mit dem menschlichen Östrogen-Rezeptor Alpha (ERα) in Lungengewebe interagiert

- Daten aus der Vorveröffentlichung zu bioRxiv zeigen, dass die Wechselwirkung von Spike-Proteinen (S-Proteinen) von SARS-CoV-2 mit ERα die gerinnungsfördernde Aktivität von Endothelzellen erhöht, was das Thromboserisiko erhöht und ein neues Licht auf die pathogenen Mechanismen wirft, die der SARS-CoV-2-Infektion und ihren geschlechtsspezifischen Unterschieden zugrunde liegen

- Weitere Daten derselben Forschungsgruppen heben den Mechanismus hervor, der einigen seltenen, mit dem Impfstoff assoziierten Koagulopathien zugrunde liegt, die durch kleine Veränderungen in der Spike-Sequenz verhindert werden können, die zur Herstellung derzeit verfügbarer Impfstoffe verwendet wird

MAILAND und SAN MATEO, Kalifornien, 2. Dezember 2022 /PRNewswire/ -- Dompé farmaceutici hat neue Daten angekündigt, die eine neuartige Funktion der Interaktion des Spike-Proteins (S-Proteins) von SARS-CoV-2 mit dem Östrogen-Rezeptor Alpha (ERα) offenbaren, die zu der schweren Koagulopathie führen kann, die bei Patienten mit COVID-19 und einer Minderheit von Empfängern der SARS-CoV-2-Impfung beobachtet wurde. Die heute in Science Advances^{veröffentlichten Daten[1]} resultieren aus einer Zusammenarbeit zwischen Forschern von Dompé farmaceutici, dem National Institute on Drug Abuse, das dem US National Institutes of Health angehört, der Johns Hopkins University, dem Scripps Institute, der Stanford School of Medicine und der Universität L'Aquila in Italien.

A virtual working environment: Exscalate platform is capable of evaluating more than three million molecules per second drawing on a “chemical library” of trillion molecules.

Es ist allgemein bekannt, dass das SARS-CoV-2-Virus schwere Vaskulopathie verursachen kann, was wiederum zu tödlicher Thrombose führen könnte. Die Ergebnisse des Teams sind konsistent mit den geschlechtsspezifischen Unterschieden, die bei hospitalisierten Patienten mit COVID-19 und einer Minderheit von Empfängern der SARS-CoV-2-Impfung beobachtet wurden, wie Anfang des Jahres im American Journal of Cardiology^[2] von einem unabhängigen Team berichtet wurde.

Der ursprüngliche Befund, der zu der Studie geführt hatte, ging aus den Ergebnissen des Projekts Exscalate4CoV^[3] (E4C) hervor, einer Gruppe bestehend aus 30 öffentlichen und privaten Institutionen aus sieben Ländern, die von der EU-Kommission im Rahmen ihres Programms Horizont 2020^[4] finanziert wurde und die darauf abzielte, das Coronavirus mit den neuesten europäischen Supercomputing-Ressourcen und experimentellen Einrichtungen zu bekämpfen. Das Projekt stützte sich auf die Rechenleistung von Exscalate, der Supercomputing-Plattform von Dompé, und nutzte eine Datenbank von 500 Milliarden Molekülen, um diejenigen zu finden, die in der Lage sind, klinisch relevante Coronavirus-Varianten anzusprechen. Aufgrund ihrer Verarbeitungskapazität von mehr als 3 Millionen Molekülen pro Sekunde ist Exscalate derzeit die leistungsstärkste intelligente Supercomputing-Plattform für das Wirkstoffdesign, die auf Leonardo^[5], dem viertstärksten Supercomputer der Welt, ausgeführt wird. Diese Verarbeitungsleistung ermöglichte den E4C-Forschern die schnelle Auswahl und Wiederverwendung eines generischen Moleküls (Raloxifen) mit bekannter Wirksamkeit und Verträglichkeit als Östrogen-Modulator zur Behandlung von Osteoporose. Mithilfe der Exscalate-Plattform zur Identifizierung von Bindungspartnern für das Spike-Protein über den kanonischen ACE2-Rezeptor hinaus identifizierten Forscher prominente Wechselwirkungen zwischen zwei menschlichen Östrogen-Rezeptoren (ERα, ERβ) und dem SARS-CoV-2-Spike-Protein. Nach einer unvoreingenommenen Vorabauswahl zur Profilierung der Bindung des Spike-Proteins in voller Länge an mehr als 9.000 menschliche Proteine fanden die Forscher eine konsistente Wechselwirkung mit dem menschlichen Östrogen-Rezeptor Alpha (ERα). Ebenso wurden hohe ERα-Werte an den beschädigten Lungen infizierter Hamster sowie an menschlichen Post-Mortem-Lungengewebeproben gemessen. Die Forscher legen nahe, dass angesichts der Rolle von ERα in der Koagulationskaskade das S-Protein die gerinnungsfördernde Aktivität von Endothelzellen erhöhen könnte, was zu einem erhöhten Thromboserisiko führt.

Während zirkulierende Östrogene eine schützende Rolle spielen, indem sie die Immunreaktion auf Infektionen regulieren, kann es sein, dass die Modulation der ER-Signalisierung in mit SARS-CoV-2 infiziertem Lungengewebe proinflammatorische Signale stimulieren kann, was zu Hypertrophie, Vasokonstriktion und Gefäßverstopfung führt. Dieses Konzept wurde durch eine Reihe weiterer experimenteller Ergebnisse bestätigt, die derzeit in einer Vorauflage^[6] veröffentlicht und einer Peer-Review-Publikation vorgelegt werden. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Wechselwirkung zwischen dem Spike-Protein und dem ERα zu einer Erhöhung des Gewebefaktors (TF) und der gesamten gerinnungsfördernden Aktivität in einer Linie von menschlichen Endothelzellen führt, ein Ergebnis, das durch die Überexprimierung von S-Protein bei Mäusen bestätigt wird. Diese Befunde stimmen mit der Demonstration der Forscher überein, dass die Löschung der entsprechenden Punktmutationen in der Spike-Sequenz die Bindung von ERα und seinen Auswirkungen beseitigt hat, ohne seine Immunogenität zu beeinträchtigen, und weisen auf eine Möglichkeit hin, die seltenen Nebenwirkungen, die bei den derzeit verfügbaren Impfstoffen beobachtet wurden, zu mildern.

„Supercomputing hat bereits seine Fähigkeit unter Beweis gestellt, Antworten auf Fragen zu finden, die wir vor einigen Jahren nicht beantworten konnten", unterstrich Roberto Viola, Generaldirektor der Generaldirektion für Kommunikationsnetze, Inhalte und Technologien (DG Connect) der Europäischen Kommission, der letzte Woche den Supercomputer in Bologna, Italien, einweihte. „Und es wird uns zunehmend dabei helfen, Lösungen in allen möglichen Bereichen zu finden: vom Klimawandel mit extremen Wettervorhersagen und Stadtplanung bis zum Verständnis des menschlichen Gehirns und des Körpers. Die Medizin ist der Bereich, in dem Supercomputing bereits konkrete Früchte trägt. Ich bin sehr stolz auf die Unterstützung, die die Europäische Kommission dem Konsortium Exscalate4CoV gewährt hat, um vielversprechende Hinweise für die effektivere Bekämpfung von COVID-19 zu finden."

„Letztendlich liefert die gesamte Beweislage eine solide Begründung für einige zuvor veröffentlichte Ergebnisse^[7], die von unserem Team erzielt wurden", sagte der Chief Scientific Officer von Dompé farmaceutici, Marcello Allegretti, „nämlich die vorteilhafte Rolle von Östrogen-Rezeptor-Modulatoren, insbesondere von Raloxifen, bei der Vorbeugung einiger Infektionsnebenwirkungen und unterstützt den Einsatz von Raloxifen sowohl für die Therapie als auch für die Abschwächung der Nebenwirkungen des Impfstoffs."

Informationen zu Dompé

Dompé ist ein privates, schnellwachsendes internationales Biopharma-Unternehmen, das in Mailand, Italien, gegründet wurde und über eine 130-jährige Geschichte der medizinischen Innovation verfügt. Die Abteilung für Forschung und Entwicklung des Unternehmens baut auf EXSCALATE auf, einer strukturbasierten virtuellen Screening-Plattform, die intern entwickelt wurde und eine der leistungsstärksten Plattformen für Supercomputing und künstliche Intelligenz der Welt nutzt. Heute beschäftigt Dompé weltweit mehr als 800 Mitarbeiter und unterhält ein US-Zentrum für kommerzielle Aktivitäten in der San Francisco Bay Area sowie eine FuE-Einrichtung in Boston.

Zukunftsgerichtete Aussagen

Diese Pressemitteilung bezieht sich auf bestimmte Informationen, die möglicherweise nicht mit den erwarteten zukünftigen Ergebnissen übereinstimmen. Dompé ist fest überzeugt von der Solidität und Angemessenheit der hier ausgedrückten Konzepte. Einige der Informationen unterliegen jedoch einem gewissen Grad an Unbestimmtheit in Bezug auf die Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten des Unternehmens und die notwendigen Überprüfungen durch die Genehmigungsbehörden. Daher kann Dompé heute nicht garantieren, dass die erwarteten Ergebnisse mit den obengenannten Informationen übereinstimmen werden.

^1. Science Advances – The SARS-CoV-2 spike protein binds and modulates estrogen receptors - eadd4150 (2022) 30. November 2022 – https://www.science.org/journal/sciadv.
^2. Wilcox et al. Sex Differences in Thrombosis and Mortality in Patients Hospitalized for COVID-19, Am J Cardiol. 1. Mai 2022; 170: 112–117, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8908016/.
^3. Das Konsortium Exscalate4CoV (www.exscalate4cov.eu), unterstützt durch das EU-Programm Horizont 2020 für Forschung und Innovation, wurde von Dompé farmaceutici koordiniert und besteht aus 18 Mitgliedsinstitutionen aus sieben europäischen Ländern: Politecnico di Milano (Abteilung Elektronik, Informatik und Biotechnologie), Consorzio Inter Universitario CINECA (Innovation und Anwendungen für Supercomputing), Università degli Studi di Milano (Abteilung Pharmazeutische Wissenschaften) International Institute of Molecular and Cell Biology in Warsaw (Warschau, Polen), KU Leuven, Elettra Sincrotrone Trieste, Fraunhofer Institute for Molecular Biology and Applied Ecology, BSC Barcelona Supercomputing Centre, Forschungszentrum Jülich, Università Federico II di Napoli, Università degli Studi di Cagliari, SIB Swiss Institute of Bioinformatics, KTH Royal Institute of Technology (Abteilung für angewandte Physik), Associazione Big Data, Istituto Nazionale di Fisica Nucleare (INFN), Istituto nazionale per le malattie infettive Lazzaro Spallanzani und Chelonia Applied Science. Der E4C-Liga gehörten an: ENI, SAS, Alfasigma, CFEL Center for Free-Electron Laser Science, MMV Medicines for Malaria Ventures, Esteve Pharmaceutical, Universität Basel Biozentrum, Universität Basel Innovationsbüro, Universität Basel Departement für Pharmazeutische Wissenschaften, D-wave, Pierre fabre, Greenpharma, Universität Sheffield - Sheffield Institute for Translational Neuroscience - SITraN, Dassault Systemes- Biovia, Institute of Food Science Research, CECAM Centre Européen de Calcul Atomique et Moleculaire, Nanome, Esteco, IT4Innovation, Università degli Studi della Tuscia, Universität Sofia „St. Kl. Ohridski", Fakultät für Physik, Institut Cochin.
EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns for Corona Virus / Grant agreement ID: 101003551 https://cordis.europa.eu/project/id/101003551.
^5.https://leonardo-supercomputer.cineca.eu/.
^6. Silvia Barbieri et al. - Relevance of the viral Spike protein/cellular Estrogen Receptor-a interaction for endothelial-based coagulopathy induced by SARS-CoV-2; BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.04.510657.
^7. Allegretti, M. et al. Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 370 infection. Cell Death Differ. 29, 156-166 (2022). 371.