Dompé : De nouvelles données publiées indiquent un pic des interactions protéiques avec les récepteurs oestrogéniques comme cause de coagulopathie chez les patients atteints de la COVID-19, avec mise en évidence d'effets en fonction du sexe et identification d'une voie pour l'amélioration des vaccins

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- Une équipe de chercheurs américains et européens a publié de nouveaux résultats dans Science Advances, montrant comment la protéine Spike (ou protéine S) du SARS-CoV-2 interagit chez l'être humain avec le récepteur alpha des œstrogènes (ERα) dans les tissus pulmonaires

- Les données présentées dans le cadre d'une prépublication sur bioRxiv révèlent que l'interaction des protéines Spike (S) du SRAS-CoV-2 avec le récepteur ERα peut accroître l'activité pro-coagulation des cellules endothéliales, augmentant le risque de thrombose et apportant une nouvelle lumière sur les mécanismes pathogènes sous-jacents à l'infection au SRAS-CoV-2 et ses différences selon le sexe

- Des données supplémentaires provenant des mêmes groupes de recherche mettent en évidence le mécanisme sous-jacent à certaines coagulopathies rares associées au vaccin, qui peuvent être prévenues par de petits changements dans la séquence Spike utilisée pour produire les vaccins actuellement disponibles

MILAN et SAN MATEO, Californie, 2 décembre 2022 /PRNewswire/ -- Dompé farmaceutici a annoncé de nouvelles données révélant une nouvelle fonction de l'interaction de la protéine Spike (S) du SRAS-CoV-2 avec le récepteur des œstrogènes alpha (ERα) qui peut entraîner une coagulopathie sévère observée chez les patients atteints de la COVID-19 et chez une minorité de sujets recevant le vaccin contre le SRAS-CoV-2. Les données publiées aujourd'hui dans Science Advances^[1] sont le fruit d'une collaboration entre des chercheurs de Dompé farmaceutici, le National Institute on Drug Abuse, qui fait partie des National Institutes of Health des États-Unis, l'Université Johns Hopkins, le Scripps Institute, la Stanford School of Medicine et l'Université de L'Aquila, en Italie.

Il est bien connu que le virus du SRAS-CoV-2 peut causer une vasculopathie grave, qui peut entraîner une thrombose mortelle. Les résultats obtenus par l'équipe concordent avec les différences selon le sexe observées dans la thrombose chez les patients hospitalisés atteints de la COVID-19 et chez une minorité de sujets recevant le vaccin contre le SRAS-CoV-2, comme il a été rapporté plus tôt cette année dans l'American Journal of Cardiology^[2] par une autre équipe.

Les premières conclusions, qui ont mené à la mise en place de l'étude, ont été établies à partir des résultats du projet Exscalate4CoV^[3] (E4C), un groupe composé de 30 institutions publiques et privées de sept pays et financé par la Commission européenne dans le cadre de son programme-cadre Horizon 2020^[4], visant à lutter contre le coronavirus grâce aux dernières ressources européennes en matière de supercalcul et d'installations expérimentales. Le projet s'est appuyé sur la puissance de calcul d'Exscalate, la plateforme de supercalcul de Dompé, qui a tiré parti d'une base de données de 500 milliards de molécules pour trouver celles capables de cibler les variants cliniquement pertinents du coronavirus. En raison de sa capacité de traitement de plus de 3 millions de molécules par seconde, Exscalate est actuellement la plateforme intelligente de conception de médicaments et de supercalcul la plus puissante fonctionnant sur Leonardo^[5], le 4^e superordinateur le plus puissant au monde. Cette puissance de traitement a permis aux chercheurs d'E4C de sélectionner et de réutiliser rapidement une molécule générique (le raloxifène) dont l'efficacité et la tolérance en tant que modulateur des récepteurs œstrogéniques sont connues dans le traitement de l'ostéoporose. En utilisant la plateforme Exscalate pour identifier les partenaires de liaison de la protéine Spike au-delà du récepteur ACE2 canonique, les chercheurs ont identifié des interactions importantes entre deux récepteurs des œstrogènes chez l'être humain (ERα, ERβ) et la protéine Spike du SARS-CoV-2. Après un dépistage primaire impartial visant à établir le profil de la liaison de la protéine Spike pleine longueur avec plus de 9 000 protéines humaines, les chercheurs ont constaté une interaction constante avec le récepteur alpha des œstrogènes chez l'être humain (ERα). De même, des concentrations élevées d'ERα ont été mesurées dans les poumons endommagés de hamsters infectés, ainsi que dans des échantillons de poumons humains post-mortem. Les chercheurs suggèrent que, compte tenu du rôle de l'ERα dans la cascade de coagulation, la protéine S pourrait augmenter l'activité pro-coagulation des cellules endothéliales conduisant à un risque accru de thrombose.

Bien que les œstrogènes circulants jouent un rôle protecteur en régulant la réponse immunitaire à l'infection, il est possible que la modulation de la signalisation par les récepteurs œstrogéniques dans le tissu pulmonaire infecté par le SRAS-CoV-2 puisse stimuler les signaux pro-inflammatoires menant à l'hypertrophie, à la vasoconstriction et à l'obstruction du vaisseau. Ce concept a été validé par un autre ensemble de résultats expérimentaux, qui sont actuellement publiés dans un document prépublié^[6] et soumis à une publication évaluée par des pairs, démontrant que l'interaction entre la protéine Spike et le récepteur ERα entraîne une augmentation du facteur tissulaire (FT) et de l'activité globale de pro-coagulation dans une lignée de cellules endothéliales humaines, un résultat confirmé par la surexpression de la protéine S chez la souris. Ces résultats sont concordants avec la démonstration des chercheurs selon laquelle la suppression des mutations ponctuelles appropriées dans la séquence de la protéine Spike a aboli la liaison de l'ERα et de ses effets sans compromettre son immunogénicité et en indiquant un moyen d'atténuer les effets secondaires rares observés avec les vaccins actuellement disponibles.

« La superinformatique a déjà démontré sa capacité à trouver des réponses à des questions auxquelles nous n'avons pas pu répondre il y a quelques années », a souligné Roberto Viola, directeur général de la direction générale des réseaux de communication, du contenu et des technologies de la Commission européenne (DG CONNECT), qui a inauguré la semaine dernière le supercalculateur Leonardo à Bologne, en Italie. « Et cela nous aidera de plus en plus à trouver des solutions dans toutes sortes de domaines, du changement climatique avec des prévisions météorologiques d'événements extrêmes et de la planification urbaine à la compréhension du cerveau et du corps humains. La médecine est le domaine où la superinformatique donne déjà des fruits concrets. Je suis très fier du soutien que la Commission européenne a accordé au consortium Exscalate4Cov afin de découvrir des pistes prometteuses pour lutter plus efficacement contre la COVID-19. »

« Finalement, les preuves globales fournissent une justification solide pour certains résultats précédemment publiés^[7], obtenus par notre équipe, a déclaré le directeur scientifique de Dompé farmaceutici, Marcello Allegretti, à savoir le rôle bénéfique des modulateurs des récepteurs des œstrogènes, en particulier le raloxifène, dans la prévention de certains effets secondaires de l'infection et le soutien du recours au raloxifène pour le traitement et l'atténuation des effets secondaires des vaccins. »

À propos de Dompé

Dompé est une société biopharmaceutique internationale privée, en pleine expansion, fondée à Milan, en Italie, et forte d'un héritage de 130 ans d'innovation médicale. Le département de recherche et développement de l'entreprise s'appuie sur EXSCALATE, une plateforme de criblage virtuel basée sur la structure, développée en interne et qui constitue l'une des plus puissantes plateformes de supercalcul et d'intelligence artificielle au monde. Aujourd'hui, Dompé emploie plus de 800 personnes dans le monde entier et maintient un centre d'opérations commerciales aux États-Unis, dans la région de la baie de San Francisco, ainsi qu'une présence en recherche et développement à Boston.

Déclarations prospectives

Le présent communiqué fait référence à certaines informations qui pourraient ne pas coïncider avec les résultats futurs attendus. Dompé croit fermement au bien-fondé et au caractère raisonnable des concepts exprimés. Toutefois, certaines de ces informations sont sujettes à un certain degré d'indétermination en ce qui concerne ses activités de recherche et de développement et les vérifications nécessaires que les organismes de réglementation doivent effectuer. Par conséquent, à ce jour, Dompé ne peut garantir que les résultats attendus seront conformes aux informations fournies ci-dessus.

^1. Science Advances - The SARS-CoV-2 spike protein binds and modulates estrogen receptors - eadd4150 (2022) 30 November 2022 - https://www.science.org/journal/sciadv.

^2. Wilcox et al. Sex Differences in Thrombosis and Mortality in Patients Hospitalized for COVID-19, Am J Cardiol. 2022 May 1; 170: 112–117, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8908016/.

^3. Le consortium Exscalate4Cov (www.exscalate4cov.eu), soutenu par le programme Horizon 2020 de l'UE pour la recherche et l'innovation, était coordonné par Dompé farmaceutici, et composé de 18 institutions membres de sept pays européens : Politecnico di Milano (Dept. d'électronique, d'information et de bioingénierie), le consortium interuniversitaire CINECA (Innovation et applications du supercalculateur), l'université de Milan (département des sciences pharmaceutiques), l'Institut international de biologie moléculaire et cellulaire de Varsovie (Varsovie, Pologne), la KU Leuven, Elettra Sincrotrone Trieste, l'Institut Fraunhofer de biologie moléculaire et d'écologie appliquée, Centre de supercalculateurs de Barcelone (BSC), Forschungszentrum Jülich, l'Université Federico II de Naples, l'Université de Cagliari, SIB Institut suisse de bioinformatique, le KTH Royal Institute of Technology (Département de physique appliquée), l'Association Big Data, l'Institut national de physique nucléaire (INFN), l'Institut national des maladies infectieuses (INMI) Lazzaro Spallanzani et Sciences appliquées Chelonia. Une partie de la Ligue E4C : ENI, SAS, Alfasigma, Centre pour la science du laser à électrons libres (CFEL), MMV Medicines for Malaria Ventures, Esteve Pharmaceutical, University of Basel Biozentrum, University of Basel Innovation Office, Université de Bâle Département des sciences pharmaceutiques, D-wave, Pierre fabre, Greenpharma, University of Sheffield - Institut de Sheffield pour les neurosciences translationnelles (SITraN), Dassault Systemes- Biovia, instituts de recherche en nutrition, CECAM Centre Européen de Calcul Atomique et Moleculaire, Nanome, Esteco, IT4Innovation, Università degli Studi della Tuscia, Sofia University « S. Kl. Ohridski » Faculté de physique, Institut Cochin.

^4. EXaSCale smArt pLatform Against paThogEns for Corona Virus / Grant agreement ID: 101003551 https://cordis.europa.eu/project/id/101003551.

^5.https://leonardo-supercomputer.cineca.eu/.

^6. Silvia Barbieri et al. - Relevance of the viral Spike protein/cellular Estrogen Receptor-a interaction for endothelial-based coagulopathy induced by SARS-CoV-2; BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.10.04.510657.

^7. Allegretti, M. et al. Repurposing the estrogen receptor modulator raloxifene to treat SARS-CoV-2 370 infection. Cell Death Differ. 29, 156-166 (2022). 371.

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