Der RedHill-Phase-II/III-Kandidat Opaganib reduziert ARDS-bedingte Blutgerinnung im präklinischen Modell bei COVID-19-Patienten

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Eine durch das akute Atemnotsyndrom (ARDS) induzierte Thrombose (Blutgerinnung) kann bei bis zu einem Drittel der auf der Intensivstation behandelten COVID-19-Patienten auftreten und ist eine der Todesursachen 

In einem präklinischen ARDS-Modell zeigte sich bei der Behandlung mit Opaganib eine reduzierte Thrombose 

Die Ergebnisse zeigen außerdem, dass Opaganib die SARS-CoV-2-Virusreplikation sowie proinflammatorische Marker in relevanten präklinischen Modellen hemmt 

Die wichtigsten Daten aus der US-amerikanischen Phase-II-Studie mit oral verabreichtem Opaganib bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf, in der die Sicherheit und die potenziellen Wirksamkeitssignale bewertet werden, werden noch in diesem Monat nach der letzten verabreichten Dosis an den letzten Patienten am 26. November erwartet 

Erste Daten aus einer weltweiten Phase-II/III-Studie mit Opaganib bei Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf, für die mehr als 60 % der Teilnehmer bereits eingeschrieben sind, werden im ersten Quartal 2021 erwartet. Weitere globale Anwendungen für den Notfall werden folgen 

TEL AVIV, Israel und RALEIGH, North Carolina, 17. Dezember 2020 /PRNewswire/ -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) (FRA: 2RH) („RedHill" oder das „Unternehmen"), ein biopharmazeutisches Spezialunternehmen, gab heute vielversprechende vorläufige Ergebnisse einer präklinischen Studie bekannt, in der Opaganib, ein neuartiger, oral verabreichter selektiver Inhibitor der Sphingosinkinase 2 (SK2), (verabreicht bei 250 mg/kg,) eine Verringerung von Thrombose (Blutgerinnung) bei einem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) vorweist – ein präklinisches Tiermodell zur Messung thrombotischer Risiken (Blutgerinnsel).

Dieser neuen Erkenntnisse weisen auf einen weiteren wichtigen potenziellen Nutzen von Opaganib für COVID-19-Patienten hin – zusätzlich zu der bereits etablierten Hemmung der SARS-CoV-2-Replikation und der potenziellen Verringerung der Hyperimmunantwort durch Opaganib. Nach diesen vorläufigen Erkenntnissen sind weitere Arbeiten geplant, um den Bereich potenzieller physiologisch und pharmakologisch relevanter Opaganib-Dosen im Hinblick auf die Thrombosereduktion zu bewerten.

„Das akute Atemnotsyndrom (ARDS) ist eine der größten Gefahren der COVID-19-Erkrankung. Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf sind einem erhöhten Risiko für potenziell tödliche Venenthrombosen und Lungenembolien ausgesetzt. Derzeit stehen den Ärzten nur sehr begrenzte Optionen zur Verfügung, von denen wir wissen, dass sie gegen ARDS und insbesondere gegen ARDS-induzierte Thrombosen wirksam sind", erklärte Reza Fathi, PhD., Senior VP für Forschung und Entwicklung bei RedHill. „Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass Opaganib 250 mg/kg die Blutgerinnsellänge, das Gewicht und den Gesamtthrombuswert in einem präklinischen ARDS-Modell verringert. Hinzu kommen die bekannten antiviralen und entzündungshemmenden Aktivitäten von Opaganib, was das Potenzial für einen einzigartigen Dreifachwirkungseffekt auf die mit COVID-19 verbundenen pathophysiologischen Prozesse bietet. Opaganib, das auf eine Wirtszellkomponente abzielt, minimiert möglicherweise die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz aufgrund viraler Mutationen. Vor Ende dieses Monats erwarten wir klinische Einblicke in die Sicherheits- und potenziellen Wirksamkeitssignale von Opaganib aus der nichtkommerziellen US-amerikanischen Phase-II-Studie, in welcher der letzte Patient am 26. November seine letzte Dosis erhalten hat. Darauf folgen sollen erste Daten aus der größeren globalen Phase-II/III-Studie im ersten Quartal 2021, die auf Wirksamkeit ausgelegt ist und für welche die Einschreibung bereits zu 60 % abgeschlossen ist."

„Das ARDS-Thrombosemodell, das hier zugrunde liegt, ist validiert und sehr aussagekräftig. Die Ergebnisse, die wir mit Opaganib gesehen haben, sind beeindruckend und vielversprechend", so Sebastien Labbe, Ph.D., Director, Translational Research bei IPS Therapeutique Inc., der die Studie durchgeführt hat. „Die Ergebnisse liefern einen Einblick in eine äußerst wünschenswerte potenzielle Wirkung von Opaganib zur Behandlung von Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf, deren Prognose mitunter sehr schlecht ist." 

ARDS-induzierte Thrombosen können bei bis zu einem Drittel der COVID-19-Patienten, die eine  Behandlung auf der Intensivstation benötigen, und bei bis zu 9 % aller Krankenhauspatienten auftreten^[1] und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Die präklinische Studie ist dafür konzipiert, die Wirksamkeit von Opaganib bei der Verringerung der Inzidenz unerwünschter thromboembolischer Ereignisse in situ im Lipopolysaccharid (LPS) -induzierten Modell der Lungenentzündung, einem zuverlässigen ARDS-Modell, das eine COVID-19-Entzündung imitiert, zu bewerten^[2].

Die Ergebnisse der präklinischen Studie zu Opaganib sind vorläufig und wurden dem Unternehmen nach einer ersten unabhängigen Analyse von einem unabhängigen Dritten zur Verfügung gestellt. Sie unterliegen weiterhin zusätzlicher Überprüfung und Analyse. Eine solche Überprüfung und Analyse kann zu Ergebnissen führen, die nicht mit den in dieser Pressemitteilung veröffentlichten Ergebnissen übereinstimmen, und wird möglicherweise in künftigen präklinischen oder klinischen Studien nicht wiederholt.

Opaganib ist ein neuartiger, oral verabreichter, selektiver Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor mit nachgewiesener dualer entzündungshemmender und antiviraler Aktivität, der sowohl auf die Ursachen als auch auf die Wirkung der COVID-19-Erkrankung wirkt, indem er auf eine an der viralen Replikation beteiligte Wirtszellkomponente abzielt, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenz aufgrund von Virusmutationen möglicherweise minimiert wird.

In einer US-amerikanischen Phase-II-Studie mit Opaganib bei Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie (NCT04414618) wurde die Aufnahme aller 40 Probanden abgeschlossen, und der letzte Patient hat seine letzte Dosis erhalten. Die wichtigsten Daten werden noch in diesem Monat erwartet. Diese Phase-II-Studie ist nicht auf Wirksamkeit ausgerichtet und konzentriert sich auf die Bewertung der Sicherheit und die Bestimmung von Wirksamkeitssignalen.

Gleichzeitig ist die Rekrutierung für die 270 Patienten umfassende COVID-19-Studie mit Opaganib der Phase-II/III bei Patienten mit schwerer COVID-19-Pneumonie (NCT04467840) zu mehr als 60% abgeschlossen. Die Studie ist in sechs Ländern zugelassen und soll im ersten Quartal 2021 erste Ergebnisse liefern. Diese Studie konzentriert sich auf die Wirksamkeitsbewertung. Vor kurzem wurde von einem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (DSMB) einstimmig empfohlen, nach einer vorab geplanten Sicherheitsüberprüfung der ersten 70 Patienten, die 14 Tage lang behandelt wurden, fortzufahren. Das Gremium wird voraussichtlich in diesem Monat eine zweite vorgeplante Sicherheitsüberprüfung der ersten 135 Patienten durchführen, die den primären Endpunkt erreicht haben. Später wird eine vorab geplante, nicht verblindete Zwischenanalyse der Wirksamkeitsdaten derselben Patienten durchgeführt. Für das Unternehmen bleiben die Daten verblindet.

Informationen zu Opaganib (ABC294640, Yeliva^®) 

Opaganib, eine neue chemische Substanz, ist ein proprietärer, „first-in-class", oral verabreichter, selektiver Sphingosinkinase-2 (SK2)-Inhibitor mit einem nachgewiesenen einzigartigen Dreifachwirkungseffekt auf die pathophysiologischen Prozesse, die mit COVID-19 verbunden sind, der auf eine Wirtszellkomponente der Virusreplikation abzielt und möglicherweise das Risiko einer Resistenz durch Virusmutationen minimiert. Opaganib hat auch Antikrebsaktivität gezeigt und kann auf mehrere onkologische, virale, entzündliche und gastrointestinale Indikationen abzielen.

Opaganib wird in einer weltweiten Phase-II/III-Studie und einer US-amerikanischen Phase-II-Studie zur Behandlung von schwerer COVID-19-Pneumonie untersucht. Opaganib erhielt von der US-Zulassungsbehörde FDA den Orphan-Drug-Status für die Behandlung des Gallengangskarzinoms und wird derzeit in einer Phase-IIa-Studie bei fortgeschrittenem Gallengangskarzinom und in einer Phase-II-Studie bei Prostatakrebs untersucht.

Präklinische Daten haben sowohl antivirale als auch entzündungshemmende Aktivitäten von Opaganib gezeigt, die das Potenzial haben, entzündliche Lungenerkrankungen wie Pneumonie zu lindern und pulmonal-fibrotische Schäden abzuschwächen. Opaganib zeigte eine starke antivirale Aktivität gegen SARS-CoV-2, das Verursacher-Virus von COVID-19. Die Virusreplikation in einem In-vitro-Modell des menschlichen Lungenbronchialgewebes wird vollständig gehemmt. Präklinische In-vivo-Studien[3] haben gezeigt, dass Opaganib die Todesrate bei Influenzavirusinfektionen senkt und die durch Pseudomonas aeruginosa verursachte Lungenverletzung verbessert, indem die IL-6- und TNF-alpha-Spiegel in bronchoalveolären Spülflüssigkeiten gesenkt werden.

Opaganib, das ursprünglich von der US-amerikanischen Apogee Biotechnology Corp. entwickelt wurde, durchlief erfolgreich mehrere präklinische Studien mit Onkologie-, Entzündungs-, Verdauungstrakt- und Strahlenschutz-Modellen sowie eine klinische Studie der Phase I an Krebspatienten mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium und eine zusätzliche Phase-I-Studie beim multiplen Myelom.

Im Rahmen eines „Compassionate-Use"-Programms wurden in Israel COVID-19-Patienten (klassifiziert nach der WHO-Ordinalskala) in einem führenden Krankenhaus mit Opaganib behandelt. Daten aus der Behandlung dieser ersten Patienten mit schwerem COVID-19-Verlauf mit Opaganib sind bereits veröffentlicht worden[4]. Die Analyse der Behandlungsergebnisse deutet darauf hin, dass Patienten, die in einem „Compassionate-Use"-Programm mit Opaganib behandelt wurden, sowohl bei den klinischen Ergebnissen als auch bei den Entzündungsmarkern bedeutende Vorteile hatten, verglichen mit einer retrospektiv abgestimmten Fall-Kontroll-Gruppe aus demselben Krankenhaus. Alle Patienten in der mit Opaganib behandelten Gruppe wurden ohne Intubation oder mechanische Beatmung aus dem Krankenhaus entlassen, während 33 % der entsprechenden Fall-Kontroll-Gruppe eine Intubation und mechanische Beatmung benötigten. Die mediane Zeit bis zum Absetzen von einer Nasenkanüle mit hohem Durchfluss belief sich in der mit Opaganib behandelten Gruppe auf 10 Tage, verglichen mit 15 Tagen in der dazugehörigen Fall-Kontroll-Gruppe.

Die Entwicklung von Opaganib wurde durch Zuschüsse und Verträge von US-Bundes- und Landesbehörden unterstützt, die an Apogee Biotechnology Corp. vergeben wurden, darunter vom NCI, der BARDA, dem US-Verteidigungsministerium und dem FDA Office of Orphan Products Development.

Die laufenden Studien mit Opaganib sind auf www.ClinicalTrials.gov registriert, einem webbasierten Dienst des US-amerikanischen National Institute of Health, der der Öffentlichkeit Zugang zu Informationen über öffentlich und privat unterstützte klinische Studien bietet.

Informationen zu RedHill Biopharma 

RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) ist ein biopharmazeutisches Unternehmen, das sich vornehmlich auf gastrointestinale Erkrankungen spezialisiert hat. RedHill fördert die Magen-Darm-Medikamente Movantik^® gegen opioidinduzierte Obstipation bei Erwachsenen^[5], Talicia^® zur Behandlung von Infektionen mit Helicobacter pylori (H. pylori) bei Erwachsenen^[6] und Aemcolo^® zur Behandlung von Reisedurchfall bei Erwachsenen^[7]. Zu den wichtigsten klinischen Entwicklungsprogrammen von RedHill im Spätstadium gehören: (i) RHB-204, mit einer laufenden Phase-3-Studie für nichttuberkulöse Lungenmykobakterien (NTM); (ii) opaganib (Yeliva^®), ein selektiver SK2-Inhibitor der ersten Klasse, der auf mehrere Indikationen abzielt, mit einem laufenden Phase-2/3-Programm für COVID-19 und Phase-2-Studien für Prostatakrebs und Gallengangskarzinom; (iii) RHB-104, mit positiven Ergebnissen aus einer ersten Phase-3-Studie für Morbus Crohn; (iv) RHB-102 (Bekinda^®), mit positiven Ergebnissen aus einer Phase-3-Studie für akute Gastroenteritis und Gastritis und positiven Ergebnissen aus einer Phase-2-Studie für IBS-D; (v) RHB-107 (Upamostat), ein Serin-Protease-Inhibitor der Phase 2 mit einer geplanten Phase 2/3-Studie bei symptomatischem COVID-19, die auf mehrere andere Krebsarten und entzündliche Magen-Darm-Erkrankungen abzielt; und (vi) RHB-106, ein verkapseltes Darmpräparat. Weitere Informationen zum Unternehmen finden Sie unter www.redhillbio.com/ https://twitter.com/RedHill_DE.

 HINWEIS: Diese Pressemitteilung, die der Einfachheit halber zur Verfügung gestellt wird, ist eine übersetzte Version der offiziellen Pressemitteilung, die vom Unternehmen in englischer Sprache veröffentlicht wurde. Für die vollständige Pressemitteilung in englischer Sprache, einschließlich des Haftungsausschlusses für zukunftsgerichtete Aussagen, besuchen Sie bitte: https://ir.redhillbio.com/press-releases.

^[1] Sakr, Y., Giovini, M., Leone, M. et al. Pulmonary embolism in patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19) pneumonia: a narrative review. Ann. Intensive Care 10, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13613-020-00741-0.

^[2] https://blog.covance.com/2020/08/using-acute-respiratory-disease-syndrome-ards-in-vivo-models-to-screen-for-coronavirus-inflammation-treatment/ 

^[3] Xia C. et al. Transient inhibition of sphingosine kinases confers protection to influenza A virus infected mice. Antiviral Res. 2018 Oct; 158:171-177. Ebenezer DL et al. Pseudomonas aeruginosa stimulates nuclear sphingosine-1-phosphate generation and epigenetic regulation of lung inflammatory injury. Thorax. 2019 Jun;74(6):579-591.

^[4] Kurd R, Ben-Chetrit E, Karameh H, Bar-Meir M, Compassionate Use of Opaganib For Patients with Severe COVID-19. medRxiv 2020.06.20.20099010; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.20099010

^[5] Vollständige Informationen zur Verschreibung von Movantik^® (Naloxegol) sind verfügbar unter: www.Movantik.com. 

^[6] Vollständige Informationen zur Verschreibung von Talicia^® (Omeprazol-Magnesium, Amoxicillin und Rifabutin) sind verfügbar unter: www.Talicia.com. 

^[7] Vollständige Informationen zur Verschreibung von Aemcolo^® (Rifamycin) sind verfügbar unter: www.Aemcolo.com.

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