Opaganib, el fármaco de RedHill para la COVID-19 que se encuentra en fase 2/3 de estudio, reduce la coagulación de la sangre relacionada con el SDRA en un modelo preclínico

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TEL AVIV, Israel y RALEIGH, Carolina del Norte, 17 de diciembre de 2020 /PRNewswire/ -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) ("RedHill" o la "Compañía"), una compañía biofarmacéutica especializada, anunció hoy resultados preliminares prometedores de un estudio preclínico en el que el opaganib, un nuevo inhibidor selectivo de la esfingosina quinasa 2 (SK2) administrado por vía oral (a 250 mg/kg) demuestra una reducción de la trombosis (coagulación de la sangre) en un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA); un modelo animal preclínico diseñado para medir los riesgos de trombosis (coágulos de sangre).

Este último hallazgo revela otro beneficio potencial importante del opaganib para los pacientes con COVID-19, además de la inhibición ya establecida de la replicación del SARS-CoV-2 y la posible reducción de la respuesta hiperinmune. Tras estos hallazgos preliminares, se está planificando un trabajo adicional para evaluar el espectro de dosis del opaganib fisiológica y farmacológicamente relevantes potenciales para la reducción de la trombosis.

"El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) es una de las consecuencias más peligrosas de la COVID-19, que hace que los pacientes que desarrollan la forma grave de esta enfermedad tengan un mayor riesgo de trombosis venosa potencialmente mortal y embolia pulmonar.  Actualmente, existen opciones muy limitadas disponibles para los médicos que hayan demostrado ser efectivas contra el SDRA y, específicamente, contra la trombosis inducida por este síndrome", señaló el Dr. Reza Fathi, vicepresidente superior de Investigación y Desarrollo de RedHill. "Los resultados de nuestro estudio revelan que la administración de 250 mg/kg de opaganib redujo la longitud del coágulo sanguíneo, el peso y la puntuación total del trombo en un modelo preclínico de SDRA. Esto se suma a los conocidos efectos antivirales y antiinflamatorios del opaganib y ofrece el potencial para un efecto único de triple acción sobre los procesos fisiopatológicos asociados con la COVID-19. El opaganib, que se dirige a un componente de la célula huésped, minimiza potencialmente la probabilidad de resistencia debido a mutaciones virales. Antes de finales de este mes, esperamos datos clínicos fundamentales sobre las señales de seguridad y eficacia potencial del opaganib provenientes del estudio de fase 2 sin potencia estadística en el que el último paciente recibió su última dosis el 26 de noviembre. A esto le seguirán, en el primer trimestre de 2021, datos fundamentales de un estudio global de fase 2/3 más grande, con potencia estadística, cuyo objetivo es determinar la eficacia y en el que ya se inscribieron más del 60 % de los voluntarios".

"El modelo de trombosis por SDRA que usamos para realizar este trabajo está validado y es altamente predictivo, y los resultados que vimos con opaganib son sorprendentes y ofrecen razones para ser prometedores", expresó el Dr. Sebastien Labbe, director de Investigación traslacional de IPS Therapeutique Inc., quien llevó a cabo el estudio. "Los resultados proporcionan información sobre un efecto potencial muy deseable del opaganib para su uso en el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave, cuyo pronóstico puede ser muy malo". 

La trombosis inducida por el SDRA puede ocurrir en hasta un tercio de los pacientes con COVID-19 que requieren ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) y hasta en el 9 % de todos los pacientes hospitalizados^[1], y tiene un mal pronóstico. El estudio preclínico fue diseñado para evaluar la eficacia del opaganib en la reducción de la incidencia de eventos tromboembólicos adversos in situ en el modelo de inflamación pulmonar inducido por lipopolisacáridos (LPS), un modelo confiable del SDRA que puede imitar la inflamación por COVID-19^[2].

Los resultados del estudio preclínico del opaganib son preliminares y fueron proporcionados a la compañía por un tercero independiente luego de un análisis independiente inicial y siguen sujetos a revisión y análisis adicionales. Dicha revisión y análisis pueden dar como resultado hallazgos incongruentes con los resultados divulgados en este comunicado y es posible que no se reproduzcan en futuros estudios preclínicos o clínicos.

El opaganib es un novedoso inhibidor selectivo de la esfingosina quinasa 2 (SK2) que se administra en forma oral, con actividad dual antiviral e inflamatoria demostrada que actúa en la causa y el efecto de la enfermedad de la COVID-19 y que apunta al componente celular del huésped involucrado en la replicación viral, lo que minimiza potencialmente la probabilidad de desarrollar resistencia debido a mutaciones virales.

Un estudio de fase 2 con opaganib en pacientes con neumonía grave por COVID-19 en los Estados Unidos (NCT04414618) completó la inscripción de los 40 voluntarios, y el último paciente recibió su última dosis; se esperan datos de primera línea a finales de este mes. Este estudio de fase 2 no está diseñado para evaluar la eficacia y se centra en la evaluación de la seguridad y la identificación de señales de eficacia.

A la vez, la inscripción de 270 pacientes en el estudio global de fase 2/3 con opaganib en pacientes con neumonía grave causada por la COVID-19 (NCT04467840) ya supera el 60 %. El estudio está aprobado en seis países y está en camino de entregar datos fundamentales en el primer trimestre de 2021. Este estudio está dirigido a evaluar la eficacia y cuenta con potencia estadística para tal fin, y recientemente recibió una recomendación unánime para continuar por parte de una Junta de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMB) independiente, tras una revisión de seguridad preprogramada de los primeros 70 pacientes que fueron tratados durante 14 días. La DSMB llevará a cabo una segunda revisión de seguridad planificada previamente este mes de los primeros 135 pacientes que han alcanzado el criterio de valoración principal, y luego realizará un análisis intermedio de futilidad preprogramado y no ciego de los datos de eficacia de los mismos pacientes. Estos datos no se divulgarán a la compañía.

Acerca del opaganib (ABC294640, Yeliva^®) 

El opaganib, una nueva entidad química, es un novedoso inhibidor selectivo de la esfingosina quinasa 2 (SK2) que se administra en forma oral, con un efecto único comprobado de triple acción sobre los procesos fisiopatológicos asociados con la enfermedad COVID-19 que apunta al componente celular del huésped, lo que minimiza potencialmente la probabilidad de desarrollar resistencia debido a mutaciones virales. El opaganib también ha mostrado actividad anticancerígena y tiene el potencial de apuntar a múltiples indicaciones oncológicas, virales, inflamatorias y gastrointestinales.

El opaganib también se está evaluando en un estudio global de fase 2/3 y en un estudio de fase 2 en los Estados Unidos para el tratamiento de la neumonía grave por COVID-19. El opaganib también recibió la designación de medicamento huérfano de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento del colangiocarcinoma y se está evaluando en un estudio de fase 2a para pacientes con colangiocarcinoma avanzado y en un estudio de fase 2 para pacientes con cáncer de próstata.

Los datos preclínicos han demostrado actividades antiinflamatorias y antivirales del opaganib con el potencial de reducir trastornos inflamatorios del pulmón, como la neumonía, y de mitigar el daño pulmonar fibrótico. El opaganib demostró una potente actividad antiviral contra el SARS-CoV-2, el virus que causa la COVID-19, mediante la inhibición total de la replicación viral en un modelo in vitro de tejido broncopulmonar humano. Adicionalmente, estudios preclínicos in vivo[3] han demostrado que el opaganib disminuye la tasa de letalidad por infección viral de influenza y mejora del daño inducido por Pseudomonas aeruginosa mediante la reducción de los niveles de IL-6 y TNF alfa en los fluidos de irrigación broncoalveolares.

El opaganib fue desarrollado originalmente por Apogee Biotechnology Corp. en los Estados Unidos y terminó múltiples estudios preclínicos con éxito en modelos oncológicos, inflamatorios, gastrointestinales y radioprotectores, así como un estudio clínico de fase 1 en pacientes con cáncer con tumores sólidos avanzados y un estudio de fase 1 adicional en pacientes con mieloma múltiple.

Bajo un programa de uso compasivo, los pacientes con COVID-19 grave (según la clasificación de la escala ordinal de la OMS) recibieron tratamiento con opaganib en un hospital líder en Israel. Se han publicado los datos del tratamiento con opaganib de estos primeros pacientes con COVID-19 grave[4]. Los análisis de los resultados del tratamiento sugieren un beneficio sustancial para los pacientes tratados con opaganib bajo uso compasivo, tanto en los resultados clínicos como en los marcadores inflamatorios, cuando se compararon con el grupo de casos y controles retrospectivo emparejado del mismo hospital. Todos los pacientes en el grupo tratado con opaganib fueron dados de alta del hospital sin apoyo respiratorio, sin requerir intubación ni ventilación mecánica, mientras que el 33 % del grupo de casos y controles correspondiente requirió intubación y ventilación mecánica. El tiempo medio para ingerir sólidos de una cánula nasal de alto flujo se redujo a 10 días en el grupo tratado con opaganib, comparado con 15 días en el grupo de casos y controles correspondiente.

El desarrollo del opaganib ha recibido apoyo de subvenciones y contratos de agencias gubernamentales estatales y federales de los Estados Unidos, otorgadas a Apogee Biotechnology Corp., que incluyen la NCI, BARDA y el Departamento de Defensa y la oficina de la FDA para el Desarrollo de Productos Huérfanos de los Estados Unidos.

Los estudios en curso con opaganib están registrados en la página www.ClinicalTrials.gov, un servicio web del Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos, que otorga acceso público a la información sobre estudios clínicos con financiación pública y privada.   

Acerca de RedHill Biopharma 

RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) es una compañía especializada en biofarmacéutica centrada principalmente en enfermedades gastrointestinales e infecciosas. RedHill promueve los medicamentos gastrointestinales, Movantik^® para el estreñimiento inducido por opioides en adultos^[5], Talicia^® para el tratamiento de infección por Helicobacter pylori (H. pylori) en adultos^[6] y Aemcolo^® para el tratamiento de diarrea del viajero en adultos^[7]. Los programas clave de investigación clínica en desarrollo en última etapa de RedHill incluyen los siguientes: (i) RHB-204, con un estudio de fase 3 en curso para infecciones pulmonares por micobacterias no tuberculosas (NTM); (ii) opaganib (Yeliva^®), un inhibidor selectivo SK2 primeroensu tipo que apunta a múltiples indicaciones con un programa de fase 2/3 para la COVID-19 y estudios de fase 2 para cáncer de próstata y colangiocarcinoma en curso; (iii) RHB-104, con resultados positivos de un primer estudio de fase 3 para la enfermedad de Crohn; (iv) RHB-102 (Bekinda^®), con resultados positivos de un estudio de fase 3 para gastroenteritis aguda y gastritis y resultados positivos de un estudio de fase 2 para IBS-D; (v) RHB-107 (upamostat), un inhibidor de la proteasa serina en nivel de fase 2, con un estudio planificado de fase 2/3, para tratar casos sintomáticos de COVID-19, múltiples tipos de cáncer y enfermedades gastrointestinales inflamatorias y (vi) RHB-106, una preparación encapsulada para el intestino. En www.redhillbio.com encontrará disponible más información acerca de la compañía.

NOTA: Este comunicado de prensa, presentado para una mayor comodidad, es una versión traducida del comunicado de prensa oficial publicado por la compañía en idioma inglés. Para leer el comunicado de prensa completo en inglés, incluido el descargo de responsabilidad de las declaraciones, visite: https://ir.redhillbio.com/press-releases.

^[1] Sakr, Y., Giovini, M., Leone, M. et al. Pulmonary embolism in patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19) pneumonia: a narrative review. Ann. Intensive Care 10, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13613-020-00741-0.
^[2]  https://blog.covance.com/2020/08/using-acute-respiratory-disease-syndrome-ards-in-vivo-models-to-screen-for-coronavirus-inflammation-treatment/ 
^[3] Xia C. et al. La inhibición transitoria de esfingosina quinasa otorga protección contra el virus de la influenza A en ratones infectados. Antiviral Res. 2018 Oct; 158:171-177. Ebenezer DL et al. La Pseudomonas aeruginosa estimula la generación nuclear de la esfingosina-1-fosfato y la regulación epigenética del daño inflamatorio al pulmón. Thorax. 2019 Jun;74(6):579-591.
^[4] Kurd R, Ben-Chetrit E, Karameh H, Bar-Meir M, Compassionate Use of Opaganib For Patients with Severe COVID-19. medRxiv 2020.06.20.20099010; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.20099010 
^[5] La información completa de prescripción de Movantik^® (naloxegol) se encuentra disponible en: www.Movantik.com. 
^[6] La información completa de prescripción de Talicia^® (omeprazol magnesio, amoxicilina y rifabutina) se encuentra disponible en: www.Talicia.com. 
^[7] La información completa de prescripción de Aemcolo^® (rifamicina) se encuentra disponible en: www.Aemcolo.com.

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FUENTE RedHill Biopharma Ltd.

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