DarwinHealth publie les résultats d'une nouvelle technologie qui s'appuie sur des points de contrôle viraux pour prédire les médicaments qui inhibent la réplication du SRAS-CoV-2 : Le projet de collaboration mondial met en évidence la généralisabilité du modèle ViroTreat dans la découverte de médicaments antiviraux dirigés contre les cellules hôtes, ainsi que le rôle des protéines régulatrices principales et les applications liées à d'autres pathogènes viraux et à la réponse pandémique

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Jul 20, 2022, 23:17 ET

NEW YORK, 21 juillet 2022 /PRNewswire/ -- DarwinHealth, Inc., une société de biotechnologie et de découverte de médicaments contre le cancer établie à New York, annonce avoir publié en ligne, le 19 juillet 2022, dans Communications Biology (une revue à comité de lecture de Nature Portfolio), un article de base axé sur de nouvelles approches de la découverte de médicaments antiviraux intitulé « A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection » ( Un modèle d'identification et de ciblage pharmacologique en réseau de programmes de transcription aberrants, propices à la réplication, induits par une infection virale ). ( https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)

La pandémie de COVID-19 demeure un problème important dans de nombreux pays, une situation aggravée par le problème croissant des hausses récurrentes du nombre d'infections attribuables aux variants hautement transmissibles d'Omicron comme les variants BA.5, BA.2.75, etc. C'est pourquoi il y a encore une demande non satisfaite de développement et de déploiement de modèles de découverte de médicaments antiviraux capables de prédire, de valider et d'exploiter avec précision et rapidité les effets thérapeutiques potentiels des agents établis et expérimentaux qui inhibent la réplication virale. Ceci est d'autant plus vrai pour la découverte de médicaments antiviraux qui rendent les cellules hôtes infectées plus résistantes à l'infection virale (un processus appelé « thérapie dirigée contre l'hôte », ou HDT) et, par conséquent, qui pourraient être utilisés efficacement comme des monothérapies ou des traitements combinés permettant de maximiser l'efficacité clinique des médicaments approuvés par la FDA qui ciblent directement le virus par d'autres mécanismes.

Dans ce contexte, les scientifiques de DarwinHealth et leurs collègues internationaux présentent et valident expérimentalement ViroTreat, un nouveau modèle expérimental intégratif et réglementaire en réseau qui peut être déployé pour cerner rapidement des médicaments antiviraux ciblant la réponse de la cellule hôte au détournement viral dans un contexte de système cellulaire. Plus précisément, le modèle intègre des essais computationnels et expérimentaux aux fins suivantes : a) identifier les aberrations du réseau réglementaire, au niveau de la transcription (le point de contrôle viral), qui ont été induites par les virus infectieux ; et b) prédire les médicaments capables d'inhiber la réplication virale et l'infectiosité en neutralisant le détournement des mécanismes de régulation des cellules hôtes qui permet l'infection virale.

Dans leur rapport, les scientifiques ont noté que, dans l'ensemble, 15 des 18 médicaments (83 %) dont l'efficacité a été prédite par la méthodologie ont entraîné une réduction significative de la réplication du SRAS-CoV-2, et ce sans avoir d'incidence sur la viabilité cellulaire. En revanche, aucun des 12 médicaments jugés comme ayant un potentiel de contrôle négatif n'a montré d'effet antiviral important. Les médicaments ont été évalués en fonction de leur mécanisme d'action spécifique relatif au contexte, élucidé expérimentalement et déterminé par les perturbations qu'ils provoquent dans des lignées cellulaires appariées de façon appropriée. Entièrement généralisable, ce modèle de thérapie pharmacologique dirigée contre l'hôte peut être déployé afin d'identifier les médicaments ciblant les signatures du régulateur maître à base de cellules hôtes induites par pratiquement n'importe quel agent pathogène.

La publication de l'article résulte d'un travail multi-institutionnel visant à trouver une méthodologie efficace et axée sur la précision pour cerner des traitements contre le SRAS-CoV-2, ainsi que bien d'autres virus. Par ailleurs, elle représente le fruit d'une collaboration internationale entre des scientifiques du Département de biologie des systèmes de l'Université de Columbia et de l'Université de Floride (États-Unis), du Département des maladies infectieuses et de virologie moléculaire de l'Université de Heidelberg (Allemagne), du Centre de médecine de précision de l'Université de Berne (Suisse) et de DarwinHealth, Inc. (États-Unis), qui a conçu et dirigé ce projet mondial.

« Dans un contexte difficile dans lequel les approches traditionnelles de dépistage des médicaments et la conception d'antiviraux spécifiques contre les pandémies mondiales sont entravées, respectivement, par un manque de précision ou par des délais de développement trop longs, le modèle ViroTreat que nous avons développé peut être considéré comme une méthode chimérique ciblant spécifiquement l'hôte à l'aide de petites molécules qui rendent les cellules moins permissives à l'infection virale et à la réplication », a expliqué le Dr Steeve Boulant, virologue, auteur principal et professeur agrégé du Département de génétique moléculaire et de microbiologie à la Faculté de médecine de l'Université de Floride. « Il est important de noter que les progrès récents réalisés dans le domaine des modèles de culture organoïde, qui sont des "mini-organes fonctionnels dans une boîte", ont permis d'obtenir des données physiologiquement exploitables dans le cadre de l'infection par le SRAS-CoV-2, ce qui nous permet de déployer ViroTreat afin d'identifier rapidement et de manière prévisible les agents qui réduisent l'infectiosité. Ces avancées permettent d'étudier en quelques mois seulement les pathogènes viraux nouveaux et existants, y compris la grippe, à l'aide de modèles organoïdes pertinents. Cela ajoute à notre boîte à outils une nouvelle technologie essentielle qui sera très utile dans la lutte contre les pathogènes émergents et les maladies virales existantes pour lesquelles il existe un besoin non satisfait de traitements meilleurs et plus sûrs. »

L'application de l'analyse cellulaire unique afin d'améliorer la précision de la découverte de médicaments antiviraux était une dimension clé de la conception expérimentale du modèle. « Étant donné que les analyses moléculaires effectuées au niveau des tissus peuvent facilement produire des signaux déformés ou mixtes générés par les cellules infectées et non infectées, il a été crucial d'appliquer la technologie unicellulaire dans le cadre de ce travail », a affirmé l'auteur principal, le Dr Pasquale Laise, directeur principal de la pharmacologie des systèmes unicellulaires à DarwinHealth. « Dans ce modèle, la technologie unicellulaire nous a permis de distinguer clairement les cellules infectées des cellules non infectées, amplifiant ainsi de façon unique les effets transcriptionnels du SRAS-CoV-2 sur les cellules hôtes infectées. Cela a permis à notre équipe de cerner — en fait de quantifier à l'aide des niveaux d'activité protéique évalués par notre algorithme exclusif VIPER — la signature spécifique du point de contrôle viral induite dans l'hôte par le virus. Par extension, cela nous a permis de prédire de manière fiable les médicaments qui inhiberaient la réplication pendant la phase de détournement viral de l'infection. »

Les résultats de ce travail mondial ont permis d'identifier une nouvelle approche de ciblage des vulnérabilités des virus infectieux différente des stratégies conventionnelles axées sur la découverte de médicaments antiviraux. « Ce travail démontre que le détournement viral propice à la réplication des cellules hôtes n'entraîne pas seulement l'exploitation des mécanismes nécessaires à la synthèse des ribonucléotides et des protéines, ou à l'interférence avec les réponses immunitaires antivirales innées. Au contraire, le détournement viral va plus loin dans les mécanismes qui régulent l'identité transcriptionnelle des cellules hôtes ; notamment ceux qui induisent un état phénotypique de la cellule hôte compatible avec la réplication du virus », explique le Dr Mariano Alvarez, directeur scientifique de DarwinHealth. « Un aspect important de notre travail est qu'il montre que les mécanismes régulant l'identité transcriptionnelle des cellules détournées peuvent être disséqués avec précision. De plus, les interventions pharmacologiques, dont nous avions prédit la capacité de bloquer cette transition, ont effectivement réussi à enfermer les cellules dans un état réfractaire à l'infection virale. Cette approche pourrait constituer un nouveau paradigme de l'identification efficace des antiviraux dirigés contre l'hôte. »

Le succès du groupe s'appuie sur des technologies et des modèles axés sur la découverte de médicaments contre le cancer mis au point au laboratoire Califano de l'Université Columbia. « Ce qui est le plus remarquable, c'est qu'une méthodologie élaborée pour étudier les cellules cancéreuses et les programmes de développement peut déterminer avec tant d'efficacité les médicaments à prioriser pour faire face à une maladie infectieuse très virulente », a souligné le Dr Andrea Califano, cofondateur de DarwinHealth, et professeur et président du Département de biologie des systèmes à l'Université Columbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it) « La généralisabilité de l'approche suggère qu'elle pourrait permettre de prioriser rapidement les traitements dans le cadre d'autres infections virales et de futures pandémies. »

« Jusqu'à présent, nous avons eu beaucoup de difficulté à trouver une thérapie dirigée contre la cellule hôte (HDT) destinée aux infections virales. À notre connaissance, c'est la première fois qu'un modèle d'infection virale biologique expérimental, computationnel et intégré est utilisé pour disséquer, cibler et reprogrammer avec succès la logique réglementaire imposée à une cellule hôte par un agent pathogène infectieux en vue de faciliter son détournement » a indiqué le Dr Gideon Bosker, PDG et cofondateur de DarwinHealth. « À ce titre, notre pipeline propriétaire de recherche et développement, basé sur la technologie VIPER, est idéalement positionné pour être exploité par les partenaires biopharmaceutiques à des fins d'identification, de découverte et de validation d'agents pharmacologiques nouveaux et existants qui, en raison de mécanismes conférant une "contraception virale" au niveau transcriptionnel de la cellule hôte, pourraient être efficaces sur le plan thérapeutique contre un large spectre d'infections virales. De plus, en ciblant directement plusieurs interacteurs hôtes validés, les approches fondées sur les HDT, comme celle que nous présentons dans notre rapport, peuvent réduire la vulnérabilité aux altérations induites par des mutations virales qui potentialisent l'évasion immunitaire pendant l'infection. »

Le modèle DarwinHealth présenté dans Communications Biology peut être utilisé pour cerner rapidement les thérapies pharmacologiques établies qui présentent peu de toxicité dans un large éventail de mécanismes et d'agents pathogènes viraux, y compris les coronavirus et la grippe, afin d'identifier les thérapies dirigées contre les cellules hôtes qui pourraient s'avérer efficaces, soit comme intervention directe autonome, soit comme approche complémentaire aux traitements antiviraux directs, y compris les inhibiteurs de la protéase et d'autres agents.

« Nous sommes convaincus que le modèle que nous présentons, notamment ses méthodes, ses résultats et ses applications, représente une approche expérimentale intéressante de la dissection des interactions entre les cellules hôtes et les virus qui se prêtent au ciblage pharmacologique », a ajouté le Dr Bosker. « Nous nous attendons à ce que le modèle suscite beaucoup d'intérêt parmi les scientifiques travaillant sur des sujets cruciaux liés aux interactions entre l'hôte et le microbe et à la découverte de médicaments dans le contexte des infections virales et des pandémies émergentes. En effet, il est primordial, dans ces domaines, d'accélérer le rythme des découvertes et de réduire les coûts associés aux processus de développement des médicaments traditionnels. »

À propos de DarwinHealth

DarwinHealth : Precision Therapeutics for Cancer Medicine est une société axée sur les biotechnologies, « Frontiers of Cancer », co-fondée par le PDG Gideon Bosker, MD, et le professeur Andrea Califano, professeur Clyde et Helen Wu de biologie systémique chimique et directeur du département de biologie systémique de l'université de Columbia. La technologie de l'entreprise a été mise au point par le laboratoire Califano au cours des 15 dernières années et peut être utilisée exclusivement sous la licence de l'Université Columbia.

DarwinHealth utilise des algorithmes brevetés de biologie des systèmes pour attribuer à presque tous les patients atteints de cancer des médicaments et des combinaisons de médicaments qui sont les plus susceptibles de produire les meilleurs résultats en matière de traitement. « À l'inverse, ces mêmes algorithmes peuvent également attribuer en priorité des médicaments de recherche et des combinaisons de composés dont le potentiel est inconnu par rapport à un spectre complet de cancers humains et à de nouveaux marqueurs de cancer, a précisé le Dr Bosker. Une telle capacité rend ces algorithmes inestimables pour les sociétés pharmaceutiques qui cherchent à la fois à optimiser leurs pipelines de composés et leur système d'attribution de médicaments ciblant des tumeurs précises, ainsi qu'à découvrir de nouveaux marqueurs pour pouvoir traiter le cancer sur le plan mécanique. »

La mission de DarwinHealth est de déployer de nouvelles technologies ancrées dans la biologie des systèmes pour améliorer les résultats cliniques du traitement du cancer. Sa technologie de base, l'algorithme VIPER, peut identifier des modules étroitement liés de protéines régulatrices principales qui représentent une nouvelle classe de cibles thérapeutiques actionnables dans le cancer. La méthodologie est appliquée selon deux axes complémentaires : Premièrement, les technologies de DarwinHealth soutiennent l'identification et la validation systématiques de cibles thérapeutiques à un stade plus fondamental et plus profond de la logique de régulation de la cellule cancéreuse. Cela permet à l'entreprise et à ses partenaires scientifiques de mettre à profit les solutions de traitements de prochaine génération selon les dépendances et les mécanismes tumoraux fondamentaux et plus universels. Deuxièmement, du point de vue du développement et de la découverte de médicaments, ces mêmes technologies sont capables d'identifier de nouvelles cibles potentiellement médicamenteuses en se basant sur des régulateurs principaux et des modulateurs en amont de ces cibles. C'est là que l'approche oncotecturale de DarwinHealth, qui met l'accent sur l'élucidation et le ciblage des points de contrôle des tumeurs, apporte ses solutions les plus importantes et repositionne les feuilles de route pour faire progresser la découverte de médicaments et de thérapies contre le cancer, qui sont axés sur la précision.

Les méthodes brevetées, basées sur la médecine de précision, employées par DarwinHealth sont soutenues par un vaste ensemble de publications scientifiques rédigées par les dirigeants scientifiques de l'entreprise, dont le directeur scientifique de DarwinHealth, Mariano Alvarez, qui a co-développé l'infrastructure informatique critique de l'entreprise. Ces stratégies exclusives tirent parti de la capacité de rétro-ingénierie et d'analyse de la logique de régulation et de signalisation de la cellule cancéreuse à l'échelle du génome, en intégrant des données provenant d'essais in silico, in vitro, et in vivo. Il s'agit d'une plateforme de caractérisation et de découverte de médicaments totalement intégrée, conçue pour élucider, accélérer et valider des trajectoires de développement précises pour les actifs pharmaceutiques, afin que leur plein potentiel clinique et commercial puisse être réalisé. Pour plus d'informations, rendez-vous sur : www.DarwinHealth.com.

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