DarwinHealth publica resultados de nova tecnologia viral baseada em checkpoints para prever medicamentos que inibem replicação do SARS-CoV-2: colaboração global destaca generalização do modelo ViroTreat relatado para descoberta de medicamentos antivirais direcionados à célula hospedeira, papel das proteínas reguladoras principais e aplicação a outros patógenos virais e resposta à pandemia

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Jul 21, 2022, 16:05 ET

NOVA YORK, 21 de julho de 2022 /PRNewswire/ -- A DarwinHealth, Inc., empresa de biotecnologia e descoberta de medicamentos contra o câncer sediada em Nova York, anunciou em 19 de julho de 2022 uma publicação on-line na Communications Biology (uma revista revisada por pares da Nature Portfolio) de um artigo fundamental com foco em novas abordagens para a descoberta de medicamentos antivirais. O título do artigo é "A model for network-based identification and pharmacological targeting of aberrant, replication-permissive transcriptional programs induced by viral infection." ( https://www.nature.com/articles/s42003-022-03663-8)

Com a pandemia da Covid ainda sendo um problema significativo em muitos países, uma situação impulsionada pelo aumento da preocupação com surtos recorrentes atribuíveis às variantes da Ômicron altamente transmissíveis como a BA.5, BA.2.75 e outras, continua sendo uma necessidade não atendida o desenvolvimento e a implementação de modelos de descoberta de medicamentos antivirais que possam prever, validar e alavancar com precisão e agilidade os potenciais efeitos terapêuticos estabelecidos e agentes experimentais que inibem a replicação dos vírus. Este é o caso principalmente para a identificação de medicamentos antivirais que tornem as células hospedeiras infectadas mais resistentes a infecções virais – a chamada "terapia direcionada ao hospedeiro" ou HDT – e, assim, tenham o potencial de ser eficazes como monoterapia ou tratamento combinado para maximizar a eficácia clínica dos medicamentos aprovados pela FDA que têm como alvo o vírus diretamente por meio de mecanismos alternativos.

Com base nesse cenário, os cientistas da DarwinHealth e seus colegas internacionais apresentam e validam de forma experimental o ViroTreat, um novo modelo experimental integrativo baseado em rede regulatória que pode ser implementado para a identificação rápida de medicamentos antivirais que tenham como alvo a resposta da célula hospedeira ao sequestro viral dentro de um contexto em todo o sistema celular. Especificamente, o modelo integra ensaios computacionais e experimentais para: (a) identificar aberrações da rede regulatória, em nível transcricional (o checkpoint viral), induzidas por vírus infectantes; e (b) prever medicamentos capazes de inibir a replicação e infectividade virais, combatendo o sequestro dos mecanismos regulatórios das células hospedeiras necessários para a infecção viral.

Em seu relatório, os cientistas observaram que, no geral, 15 dos 18 medicamentos (83%) previstos de ser eficazes por sua metodologia induziram uma redução significativa da replicação do SARS-CoV-2, sem afetar a viabilidade celular. Em contrapartida, nenhum dos 12 medicamentos selecionados como controles negativos potenciais mostrou efeito antiviral significativo. Os medicamentos foram priorizados para avaliação com base em seu mecanismo de ação experimentalmente elucidado e específico do contexto determinado pelos transtornos medicamentosas em linhas celulares adequadamente compatíveis. Este modelo de terapia farmacológica direcionada para o hospedeiro é totalmente generalizável e pode ser implementado para identificar medicamentos que tenham como alvo as assinaturas reguladoras principais baseadas nas células hospedeiras induzidas por praticamente qualquer patógeno.

A publicação é o resultado de um esforço multi-institucional em busca de uma metodologia eficiente e com foco na precisão para buscar tratamentos para o SARS-CoV-2 e para uma ampla gama de outros vírus. Ela representa também o resultado de uma colaboração internacional entre cientistas do Departamento de Biologia de Sistemas da Universidade de Colúmbia e da Universidade da Flórida (EUA), do Departamento de Doenças Infecciosas e Virologia Molecular da Universidade de Heidelberg (Alemanha), do Centro de Medicina de Precisão da Universidade de Berna (Suíça) e da DarwinHealth, Inc. (EUA), que idealizou e lidera este projeto global.

"Em um cenário desafiador, em que abordagens de triagem de medicamentos tradicionais e/ou o desenvolvimento de terapias antivirais específicas para abordar pandemias globais são prejudicados pela falta de precisão ou períodos inaceitavelmente longos de desenvolvimento, respectivamente, o modelo ViroTreat que desenvolvemos pode ser visto como um método quimérico em que visamos especificamente o hospedeiro com pequenas moléculas que tornam as células menos suscetíveis à infecção e replicação virais", explicou o virologista Dr. Steeve Boulant, autor principal e professor associado do Departamento de Genética Molecular e Microbiologia da Faculdade de Medicina da Universidade da Flórida. "É importante ressaltar que o progresso recente nos modelos de cultura organoide, que são 'mini-órgãos funcionais em uma placa', permitiu garantir dados fisiologicamente acionáveis no cenário de infecção pelo SARS-CoV-2, permitindo, assim, que implementemos o ViroTreat para identificar de forma rápida e previsível os agentes que reduzem a ineficácia. Estes avanços permitem estudar patógenos virais novos e já existentes, como o da gripe, em modelos organoides relevantes em questão de apenas alguns meses, ampliando assim nosso conjunto de ferramentas com uma nova tecnologia crucial que será inestimável para os patógenos emergentes, bem como para as doenças virais existentes, para as quais tratamentos melhores e mais seguros representam uma necessidade ainda não atendida."

A aplicação da análise de célula única para melhorar a precisão da descoberta de medicamentos antivirais foi uma dimensão fundamental do desenvolvimento experimental do modelo. "Como análises moleculares realizadas em nível de tecidos podem produzir facilmente sinais distorcidos/misturados gerados tanto por células infectadas quanto não infectadas, aplicar a tecnologia de célula única tem sido crucial para este trabalho", explicou o autor principal, Dr. Pasquale Laise, diretor sênior de farmacologia de sistemas de células únicas da DarwinHealth. "Neste modelo, a tecnologia de célula única nos permitiu distinguir claramente células infectadas de células não infectadas, ampliando, assim, os efeitos transcricionais do SARS-CoV-2 sobre as células hospedeiras infectadas. Isso permitiu que nossa equipe identificasse – na verdade, quantificasse, utilizando níveis de atividade de proteína medidos por nosso algoritmo exclusivo VIPER – a assinatura específica do checkpoint viral induzida no hospedeiro pelo vírus; e, por extensão, prever de forma confiável medicamentos que inibiriam a replicação durante a fase de sequestro viral da infecção."

Os resultados deste esforço global identificaram uma nova abordagem para identificar vulnerabilidades de vírus infecciosos que partem de estratégias convencionais voltadas para a descoberta de medicamentos antivirais. "Este trabalho demonstra que o sequestro viral com suscetibilidade à replicação das células hospedeiras não se limita a explorar o maquinário necessário para a síntese do ribonucleotídeo e da proteína – ou interferência nas respostas imunológicas antivirais inatas – mas se aprofunda nos mecanismos que regulam a identidade transcricional da célula hospedeira, principalmente daqueles que induzem um estado fenotípico da célula hospedeira compatível com a replicação do vírus", explicou o Dr. Mariano Alvarez, diretor científico da DarwinHealth. "É importante ressaltar que os mecanismos que regulam a identidade transcricional da célula sequestrada podem ser dissecados com precisão. Além disso, intervenções farmacológicas, que previmos que bloqueariam esta transcrição, bloquearam com eficácia as células em um estado refratário à infecção viral. Esta abordagem pode constituir um novo paradigma para identificar com eficiência os medicamentos antivirais direcionados ao hospedeiro."

O sucesso do grupo se baseia em tecnologias e modelos dedicados à descoberta de medicamentos contra o câncer desenvolvidos no laboratório Califano da Universidade de Colúmbia. "O que é mais notável é que uma metodologia desenvolvida para estudar células cancerígenas e programas de desenvolvimento funcionaria de forma tão eficaz na priorização de medicamentos para uma doença infecciosa altamente virulenta", enfatizou o Dr. Andrea Califano, cofundador da DarwinHealth e professor/presidente do Departamento de Biologia de Sistemas da Universidade de Colúmbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it). "A generalização da abordagem sugere que isso pode levar à rápida priorização dos tratamentos contra outras infecções virais e futuras pandemias."

"Até agora, a terapia direcionada ao hospedeiro (HDT) para infecções virais manteve-se elusiva. Até onde sabemos, esta é a primeira vez que um modelo biológico experimental e computacional integrado de infecção viral é utilizado para dissecar e identificar e reprogramar com sucesso a lógica regulatória imposta em uma célula hospedeira por um patógeno infectante para facilitar o sequestro viral", explicou o Dr. Gideon Bosker, CEO e cofundador da DarwinHealth. "Sendo assim, nosso pipeline exclusivo de P&D, baseado na tecnologia VIPER, está posicionado de forma ideal para ser utilizado pelos parceiros da área biofarmacêutica para rastrear, descobrir e validar agentes farmacológicos novos e já existentes que, devido a mecanismos que conferem 'contracepção viral' em nível transcricional da célula hospedeira, podem ter um alto potencial de eficácia terapêutica contra um amplo espectro de infecções virais. Além disso, abordagens baseadas em HDT, como a que relatamos, visando diretamente vários agentes validados que interagem com o hospedeiro, podem mitigar a vulnerabilidade a alterações causadas por mutações virais que potencializam a evasão imunológica durante a infecção."

O modelo da DarwinHealth relatado na Communications Biology pode ser utilizado como uma forma rápida de identificar e rastrear terapias farmacológicas estabelecidas com baixa toxicidade em um amplo espectro de mecanismos e patógenos virais – como coronavírus e vírus da gripe – a fim de identificar tratamentos direcionados às células hospedeiras que podem ser eficazes como uma intervenção direta e autônoma ou como uma abordagem complementar aos tratamentos antivirais diretos, como os inibidores da protease e outros agentes.

"Acreditamos que o modelo que relatamos – seus métodos, resultados e aplicações – representa uma abordagem experimental interessante para dissecar interações entre o vírus e a célula hospedeira que são suscetíveis ao direcionamento farmacológico", acrescentou o Dr. Bosker. "Prevemos um grande interesse entre os cientistas que trabalham em áreas críticas de interações entre o hospedeiro e o micróbio e de descoberta de medicamentos no contexto de infecções virais e pandemias emergentes, para os quais acelerar o ritmo da descoberta e reduzir os custos associados aos processos tradicionais de desenvolvimento de medicamentos são de suma importância."

Sobre a DarwinHealth

A DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine é uma empresa "frontiers of cancer" com foco em biotecnologia, cofundada por seu CEO, Gideon Bosker, MD, e pelo Professor Andrea Califano, professor de biologia de sistemas químicos e presidente do Departamento de Biologia de Sistemas do Clyde and Helen Wu da Universidade de Colúmbia. A tecnologia da empresa foi desenvolvida pelo laboratório Califano nos últimos 15 anos e é licenciada exclusivamente pela Universidade de Colúmbia.

A DarwinHealth utiliza algoritmos exclusivos de biologia de sistemas para fazer a correspondência entre praticamente todo tipo de paciente oncológico e os medicamentos e combinações de medicamentos que tenham a maior probabilidade de produzir um resultado de tratamento bem-sucedido. "Por outro lado, esses mesmos algoritmos também podem priorizar medicamentos em investigação e combinações de compostos de potencial desconhecido contra um espectro completo de malignidades humanas, bem como novos alvos de câncer", explicou o Dr. Bosker, "que os tornam inestimáveis para empresas farmacêuticas que buscam otimizar seus pipelines de compostos e descobrir novos alvos de câncer e alinhamentos composto-tumor mecanicamente acionáveis."

A missão da DarwinHealth é implementar novas tecnologias baseadas em biologia de sistemas para melhorar os resultados clínicos dos tratamentos oncológicos. Sua tecnologia central, o algoritmo VIPER, pode identificar módulos de malha justa de proteínas master regulator que representam uma nova classe de alvos terapêuticos acionáveis no câncer. A metodologia é aplicada com base em dois eixos complementares: primeiro, as tecnologias da DarwinHealth ajudam na identificação sistemática e na validação de alvos medicamentosos em um estado mais fundamental e profundo da lógica regulatória da célula cancerígena, de modo que nós e nossos parceiros científicos possamos explorar a ação da próxima geração com base em dependências e mecanismos tumorais fundamentais e mais universais. Em segundo lugar, sob a perspectiva do desenvolvimento e da descoberta de medicamentos, as mesmas tecnologias são capazes de identificar novos alvos potencialmente medicamentosos com base em master regulators e upstream modulators destes alvos. É aqui que a abordagem de arquitetura oncológica da DarwinHealth, com ênfase em elucidar e identificar checkpoints de tumores, oferece suas soluções mais importantes e os roteiros de reposicionamento para promover a descoberta de medicamentos e os tratamentos contra o câncer com foco em precisão.

Os métodos proprietários fundamentados em medicina de precisão empregados pela DarwinHealth são respaldados por um vasto corpo de literatura científica de autoria de sua liderança científica, incluindo o CSO da DarwinHealth, Mariano Alvarez, PhD, que desenvolveu em conjunto a infraestrutura computacional crítica da empresa. Estas estratégias exclusivas aproveitam a capacidade de fazer engenharia reversa e analisam a lógica regulatória e de sinalização de todo o genoma da célula cancerígena, integrando dados de ensaios in silico, in vitro e in vivo. Isso oferece uma plataforma de caracterização e descoberta de medicamentos totalmente integrada, desenvolvida para elucidar, acelerar e validar as trajetórias de desenvolvimento precisas para os ativos farmacêuticos, para que todo o seu potencial clínico e comercial possa ser realizado. Para mais informações, acesse: www.DarwinHealth.com.

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FONTE DarwinHealth