Pharming annonce des résultats positifs de l'analyse intermédiaire de l'étude d'extension ouverte sur le leniolisib lors d'une présentation à la 64e réunion annuelle et exposition de l'American Society of Hematology (ASH)

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V. Koneti Rao, M.D., a présenté de nouvelles preuves de l'innocuité à long terme et de la réponse hématologique chez les patients qui ont reçu du leniolisib pour traiter le SPDA, une immunodéficience primaire rare

L'analyse intermédiaire a démontré que le leniolisib était bien toléré et a confirmé la durabilité des résultats d'efficacité observés dans l'essai randomisé et contrôlé de phase II/III

LEIDEN, Pays-Bas, 16 décembre 2022 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V. (« Pharming » ou « la Société ») (EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq: PHAR) annonce des données, y compris de nouvelles preuves, issues d'une analyse intermédiaire de son étude d'extension ouverte évaluant le médicament expérimental leniolisib, un inhibiteur oral et sélectif de la phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ), pour traiter les patients adultes et adolescents atteints du syndrome de la phosphoinositide 3-kinase delta activée (SPDA), une immunodéficience primaire rare. L'investigateur principal, V. Koneti Rao, M.D., médecin membre du personnel de la Primary Immune Deficiency Clinic des National Institutes of Health à Bethesda, Maryland (États-Unis), a fait part de ces résultats positifs dans une présentation orale lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Society of Hematology (ASH).

Le Dr Virgil Dalm, chercheur principal, consultant en immunologie clinique, Erasmus MC, Rotterdam (Pays-Bas), a commenté :

« Je suis ravi des résultats de Pharming qui confirment que le leniolisib est un traitement expérimental bien toléré pour les patients atteints de SPDA. Les résultats démontrent la tolérance à long terme du leniolisib, avec une durée médiane du traitement de l'étude d'un peu plus de 2 ans (102 semaines) et 5 sujets traités pendant 5 ans ou plus. Les personnes atteintes de SPDA souffrent fréquemment d'infections récurrentes et un traitement immunoglobulinique substitutif (TIS) à vie est nécessaire pour réduire cette charge. Le traitement par le leniolisib a notamment permis une réduction significative du taux d'infection annualisé, tandis que 37 % des patients de l'étude sous TIS ont pu réduire ou arrêter complètement leur TIS. Il s'agit d'un résultat remarquable pour toute étude sur les erreurs innées de l'immunité et, grâce à la poursuite de l'étude du leniolisib, je suis impatient de contribuer à la connaissance d'une option de traitement améliorée pour les personnes atteintes de SPDA. »

L'étude d'extension en cours comprend 37 patients atteints de SPDA âgés de 12 ans ou plus qui, au moment de la clôture des données pour l'analyse intermédiaire, avaient reçu 70 mg de l'inhibiteur sélectif de PI3Kδ leniolisib deux fois par jour pendant une période allant jusqu'à six ans et trois mois, avec une durée médiane de traitement de 102 semaines. L'étude était principalement conçue pour évaluer l'innocuité et la tolérance d'un traitement à long terme par le leniolisib chez des patients adolescents et adultes atteints de SPDA qui avaient déjà participé à une étude de phase II/III sur le leniolisib. Les critères secondaires de l'étude d'extension sont destinés à évaluer l'efficacité et la pharmacocinétique du traitement à long terme par le leniolisib chez ces patients.

L'analyse intermédiaire a montré que le leniolisib était bien toléré à ce stade de l'étude. Elle indique également la durabilité des résultats d'efficacité observés dans l'essai randomisé et contrôlé, qui a montré une amélioration significative par rapport au placebo dans les critères d'évaluation coprimaires de réduction de la taille des ganglions lymphatiques et d'augmentation des cellules B naïves. Les résultats provisoires indiquent un impact favorable à long terme sur la dysrégulation et la déficience immunitaires souvent observées chez les patients atteints de SPDA, dont les manifestations cliniques comprennent des infections, une lymphoprolifération, une auto-immunité, une entéropathie, une bronchectasie, un risque accru de lymphome et une mortalité précoce.

La majorité des effets indésirables (EI) signalés dans l'analyse intermédiaire étaient de grades 1 et 2, et comprenaient une infection des voies respiratoires supérieures, des céphalées et une pyrexie. Les EI de grade 1 sont les moins graves et ceux de grade 5 les plus graves. Dans l'ensemble, 13,5 % des EI étaient liés au médicament à l'étude ; ils ont touché cinq patients et comprenaient une prise de poids, une arthralgie, une hyperglycémie et une diminution du nombre de neutrophiles. Parmi tous les EI évalués dans l'analyse, 16,2 % ont été classés comme graves, mais aucun d'entre eux n'a été identifié comme étant lié au traitement de l'étude. L'étude compte un décès parmi ses participants, lequel a été identifié comme n'étant pas lié au traitement de l'étude.

Parmi les participants, certains ont connu une réduction des marqueurs de maladie du SPDA, les niveaux de réponse variant selon les individus. Les réponses comprenaient :

• une lymphadénopathie, une splénomégalie et des taux d'IgM réduits ;
• une amélioration ou une disparition de l'anémie, de la thrombocytopénie et de la lymphopénie ; et
• une neutropénie résolue chez tous les patients concernés.

Il est important de noter que 37 % des participants qui étaient sous traitement immunoglobulinique substitutif (IRT) ont pu réduire leur utilisation du TIS sous l'effet du leniolisib. Six patients sont devenus indépendants du TIS, dont quatre l'étaient depuis 1 à 2,5 ans au moment de la clôture des données. Au moment de la clôture des données pour l'analyse intermédiaire, parmi les trois patients qui avaient des antécédents de lymphome avant l'essai, aucun n'a présenté de récidive ou de nouveau lymphome pendant leur participation à l'étude.

Anurag Relan, MD, MPH, médecin en chef de Pharming, a commenté :

« Pharming est heureux de partager des résultats intermédiaires positifs sur l'innocuité et l'efficacité à long terme du leniolisib. Les résultats annoncés lors de la réunion annuelle de l'ASH 2022 s'appuient sur les résultats de l'étude de phase II/III annoncés plus tôt cette année et publiés dans Blood¹ en novembre 2022, qui ont mis en évidence le potentiel du leniolisib pour maîtriser le développement des symptômes du SPDA liés à l'immunité. Nous sommes fiers de contribuer à combler un besoin non satisfait en développant ce qui pourrait devenir le premier médicament autorisé à cibler la cause du SPDA. »

Les résultats de l'analyse intermédiaire sont cohérents avec les données, communiquées pour la première fois le 2 février 2022, de l'essai clinique de phase II/III portant sur le leniolisib en tant que traitement des patients adultes et adolescents atteints de SPDA. Par rapport au placebo, les patients de l'essai clinique de phase II/III ont obtenu des réductions significatives de la taille des ganglions lymphatiques index et des augmentations du pourcentage de cellules B naïves dans le sang périphérique.

Sur la base des résultats de l'essai clinique de phase II/III et des données de l'extension ouverte à long terme, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis procède à un examen prioritaire de la demande de nouveau médicament de Pharming pour le leniolisib en tant que traitement pour les adolescents et les adultes atteints de SPDA et a assigné une date butoir de la Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) au 29 mars 2023. En outre, la demande d'autorisation de mise sur le marché (AMM) de Pharming pour le leniolisib dans la même population de patients a été validée pour une évaluation accélérée par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments (EMA). L'autorisation de mise sur le marché du leniolisib dans l'Union européenne est prévue pour le premier semestre 2023.

À propos du syndrome de la phosphoinositide 3-Kinase δ activée (SPDA)

Le SPDA est une immunodéficience primaire rare qui touche environ 1 à 2 personnes par million. Le SPDA est causé par des variantes dans l'un ou l'autre de deux gènes, PIK3CD ou PIK3R1, qui régulent la maturation des globules blancs. Les variantes de ces gènes entraînent une hyperactivité de la voie PI3Kδ (phosphoinositide 3-kinase delta).^2,3 Une signalisation équilibrée dans la voie PI3Kδ est essentielle à la fonction immunitaire physiologique. Lorsque cette voie est hyperactive, les cellules immunitaires n'arrivent pas à maturer et à fonctionner correctement, ce qui entraîne une immunodéficience et un dérèglement.^2,4 Le SDPA se caractérise par des infections sinopulmonaires graves et récurrentes, une lymphoprolifération, une auto-immunité et une entéropathie.^5,6 Étant donné que ces symptômes peuvent être associés à diverses affections, y compris d'autres immunodéficiences primaires, les personnes atteintes du SDPA sont souvent mal diagnostiquées et souffrent d'un retard de diagnostic de 7 ans en moyenne.⁷ Le SDPA étant une maladie progressive, ce retard peut entraîner une accumulation de dommages au fil du temps, y compris des lésions pulmonaires permanentes et des lymphomes.^5-8 La seule façon de diagnostiquer définitivement cette maladie est de réaliser un test génétique.

À propos du leniolisib

Le leniolisib est une petite molécule inhibitrice de l'isoforme delta de la sous-unité catalytique de 110 kDa de la PI3K de classe IA. PI3Kδ s'exprime principalement dans les cellules hématopoïétiques et est essentielle au fonctionnement normal du système immunitaire par la conversion du phosphatidylinositol-4-5-trisphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate (PIP3). Le leniolisib inhibe la production de PIP3, et le PIP3 sert de messager cellulaire important activant AKT (via PDK1) et régulant une multitude de fonctions cellulaires telles que la prolifération, la différenciation, la production de cytokines, la survie cellulaire, l'angiogenèse et le métabolisme. Contrairement à PI3Kα et PI3Kβ, qui sont exprimées de manière ubiquitaire, PI3Kẟ et PI3Kγ sont exprimées principalement dans les cellules d'origine hématopoïétique. Le rôle central de PI3Kẟ dans la régulation de nombreuses fonctions cellulaires du système immunitaire adaptatif (cellules B et, dans une moindre mesure, cellules T) ainsi que du système immunitaire inné (neutrophiles, mastocytes et macrophages) indique fortement que PI3Kẟ est une cible thérapeutique valable et potentiellement efficace pour les maladies immunitaires telles que le SPDA. À ce jour, le leniolisib a été bien toléré à la fois lors de l'essai de phase 1 sur des sujets sains et lors de l'étude de phase II/III permettant l'enregistrement chez des patients atteints de SPDA.

À propos de Pharming Group N.V.

Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam: PHARM/Nasdaq: PHAR) est une société biopharmaceutique mondiale qui se consacre à transformer la vie des patients atteints de maladies rares, débilitantes et potentiellement mortelles. Pharming commercialise et développe un portefeuille innovant de thérapies de remplacement des protéines et de médicaments de précision, y compris des petites molécules, des produits biologiques et des thérapies géniques qui sont à un stade précoce ou avancé de développement. Le siège social de Pharming est situé à Leiden, aux Pays-Bas, et ses employés, répartis dans le monde entier, sont au service des patients sur plus de 30 marchés en Amérique du Nord, en Europe, au Moyen-Orient, en Afrique et en Asie-Pacifique.

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Déclarations prospectives

Ce communiqué de presse peut contenir des déclarations prospectives. Les déclarations prospectives sont des déclarations des attentes futures qui sont fondées sur les attentes et les hypothèses actuelles de la direction et qui comportent des risques et des incertitudes connus et inconnus susceptibles d'entraîner des résultats réels. La performance ou les événements diffèrent sensiblement de ceux exprimés ou implicites dans ces déclarations. Ces déclarations prospectives sont identifiées par l'utilisation de termes et d'expressions comme « but », « ambition », « anticipation », « croire », « pourrait », « estimer », « s'attendre », « objectifs », « intention », « peut », « jalons », « objectifs », « perspective », « plan », « probablement », « projet », « risques », « annexe », « rechercher », « devrait », « cible », « volonté » et des termes et expressions semblables. Des exemples de déclarations prospectives peuvent inclure des déclarations concernant le calendrier et l'avancement des études précliniques et des essais cliniques de Pharming sur ses produits candidats, les perspectives cliniques et commerciales de Pharming, ainsi que les attentes de Pharming concernant ses besoins en fonds de roulement et ses ressources en liquidités. Lesdites déclarations sont soumises à un certain nombre de risques, d'incertitudes et d'hypothèses, y compris, mais sans s'y limiter, la portée, l'avancement et l'expansion des essais cliniques de Pharming et les ramifications de leur coût. Sont également concernés les développements cliniques, scientifiques, réglementaires et techniques. À la lumière de ces risques et incertitudes, et d'autres risques et incertitudes qui sont décrits dans le rapport annuel 2021 de Pharming et le rapport annuel sur le formulaire 20-F pour l'année se terminant le 31 décembre 2021 déposé auprès de la Commission des valeurs mobilières des États-Unis, les événements et les circonstances dont il est question dans ces déclarations prospectives peuvent ne pas se produire, et les résultats réels de Pharming peuvent différer matériellement et négativement de ceux anticipés ou sous-entendus par ceux-ci. Toutes les déclarations prospectives contenues dans le présent communiqué sont expressément qualifiées dans leur intégralité par les mises en garde contenues ou mentionnées dans le présent paragraphe. Les lecteurs ne doivent pas accorder une confiance excessive aux déclarations prospectives. Toutes les déclarations prospectives ne sont valables qu'à la date du présent communiqué de presse et sont basées sur les informations dont dispose Pharming à la date du présent communiqué. Pharming n'assume aucune obligation de mettre à jour ou de réviser publiquement ces déclarations.

Informations privilégiées

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Références

1. Rao VK, et coll. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.
2. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.
3. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.
4. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.
5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
6. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.
7. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 21 mai 2019.
8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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