Pharming gibt bei der 64. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) positive Zwischenanalyseergebnisse aus der unverblindeten Verlängerungsstudie für Leniolisib bekannt

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Dr. med. V. Koneti Rao, stellte neue Nachweise für die langfristige Sicherheit und hämatologische Reaktion bei Patienten vor, die Leniolisib zur Behandlung eines aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndroms (APDS) erhielten, einer seltenen primären Immunschwäche.

Die Zwischenanalyse zeigte, dass Leniolisib gut verträglich ist, und wies auf die Dauerhaftigkeit der Wirksamkeitsergebnisse in der randomisierten, kontrollierten Phase-II/III-Studie hin.

LEIDEN, Niederlande, 16. Dezember 2022 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V. („Pharming" oder „das Unternehmen") (EURONEXT Amsterdam: PHARM) (Nasdaq: PHAR) gibt Ergebnisse bekannt, einschließlich neuer Nachweise, aus einer Zwischenanalyse seiner unverblindeten Verlängerungsstudie zur Bewertung des Prüfpräparats Leniolisib, einen oralen, selektiven Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-(PI3Kδ)-Inhibitor zur Behandlung des aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase-Delta-Syndroms (APDS), einer seltenen primären Immunschwäche, bei Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen. Der Studienleiter Dr. med. V. Koneti Rao, Arzt in der Primary Immune Deficiency Clinic an den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, USA, teilte die positiven Ergebnisse in einer mündlichen Präsentation auf dem Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) 2022 mit.

Dr. Virgil Dalm, Studienleiter, Consultant Clinical Immunology, Erasmus MC, Rotterdam, Niederlande, kommentierte: 

„Ich freue mich über die Ergebnisse von Pharming, die Leniolisib als gut verträgliche Behandlung unterstützen, von der Patienten mit APDS profitieren. Die Ergebnisse zeigen die Langzeitverträglichkeit von Leniolisib mit einer medianen Dauer der Studientherapie von etwas mehr als 2 Jahren (102 Wochen) und 5 Studienteilnehmer, die 5 Jahre oder länger behandelt werden. Personen mit APDS leiden häufig an wiederkehrenden Infektionen und eine lebenslange Immunglobulin-Ersatztherapie (Immunoglobulin Replacement Therapy, IRT) ist erforderlich, um diese Belastung zu reduzieren. Insbesondere die Behandlung mit Leniolisib zeigte einen signifikanten Rückgang der jährlichen Infektionsrate, während 37 % der Studienpatienten mit IRT in der Lage waren, ihre IRT-Behandlung entweder zu reduzieren oder ganz aufzugeben. Dies ist ein bemerkenswertes Ergebnis für jede Untersuchung von angeborenen Immunschwächen, und durch die weitere Untersuchung von Leniolisib freue ich mich darauf, zum Wissen über eine verbesserte Behandlungsoption für Menschen mit APDS beizutragen."

An der laufenden Verlängerungsstudie nahmen 37 Patienten mit APDS im Alter von 12 Jahren oder älter teil, die zum Cut-Off-Zeitpunkt der Datenerhebung für die Zwischenanalyse zweimal pro Tag 70 mg des selektiven PI3Kδ-Inhibitors Leniolisib für bis zu sechs Jahre und drei Monate erhalten hatten, mit einer medianen Dauer der Studientherapie von 102 Wochen. Die Studie war in erster Linie darauf ausgerichtet, die Sicherheit und Verträglichkeit der langfristigen Behandlung mit Leniolisib bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit APDS zu bewerten, die zuvor an einer Phase-II/III-Leniolisib-Studie teilgenommen haben. Die sekundären Endpunkte der Verlängerungsstudie sollen die Wirksamkeit und Pharmakokinetik der langfristigen Behandlung mit Leniolisib bei diesen Patienten bewerten.

Die Zwischenanalyse ergab, dass Leniolisib in der Studie bis zu diesem Punkt gut verträglich war. Es wies auch auf die Dauerhaftigkeit der Wirksamkeitsergebnisse der randomisierten, kontrollierten Studie hin, die eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo in den co-primären Endpunkten der Reduzierung der Lymphknotengröße und der Zunahme der naiven B-Zellen zeigte. Die Zwischenergebnisse deuten auf eine positive langfristige Auswirkung auf die Immundysregulation und den Mangel hin, der bei Patienten mit APDS häufig zu beobachten ist, mit klinischen Manifestationen wie Infektionen, Lymphoproliferation, Autoimmunität, Enteropathie, Bronchiektasie, erhöhtem Lymphom-Risiko und vorzeitiger Mortalität.

Die meisten unerwünschten Ereignisse (UE), über die in der Zwischenanalyse berichtet wurde, waren die Grade 1 und 2 und umfassten Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen und Pyrexie. UE des Grades 1 sind die Schwächsten und des Grades 5 die schwersten. Insgesamt waren 13,5 % der UE auf Medikamente bezogen; diese betrafen fünf Patienten und umfassten eine Gewichtszunahme, Arthralgie, Hyperglykämie und eine Verminderung der Neutrophilenzahlen im Blut. Von allen in der Analyse bewerteten UEen wurden 16,2 % als ernst eingestuft, aber keines von ihnen wurde mit der Behandlung der Studie in Zusammenhang gebracht. Unter den Studienteilnehmern gab es einen Todesfall, der nicht mit der Behandlung der Studie in Zusammenhang stand.

Unter den Studienteilnehmern verzeichneten einige eine Verringerung der Marker für APDS-Krankheiten, wobei die Reaktionsraten von Person zu Person variierten. Die Antworten umfassten:

• Reduzierte Lymphadenopathie, Splenomegalie und IgM-Spiegel;
• verbesserte oder überwundene Anämie, Thrombozytopenie und Lymphopenie und
• überwundene Neutropenie bei allen betroffenen Patienten.

Wichtig ist, dass 37 % der Teilnehmer, die an einer Immunglobulin-Ersatztherapie (IRT) teilnahmen, ihre IRT-Einnahme während der Einnahme von Leniolisib reduzieren konnten. Sechs Patienten wurden IRT-unabhängig, wobei vier der Patienten zum Cut-Off-Zeitpunkt der Datenerhebung  1 bis 2,5 Jahre lang IRT-unabhängig waren. Zum Cut-Off-Zeitpunkt der Datenerhebung für die Zwischenanalyse hatte bei drei Patienten, die vor der Studie Lymphome hatten, keiner ein Rezidiv oder ein neues Lymphom während der Teilnahme an der Studie.

Dr. med. Anurag Relan, MPH, Chief Medical Officer von Pharming, kommentierte: 

„Pharming freut sich, positive Zwischenergebnisse zur langfristigen Sicherheit und Wirksamkeit von Leniolisib bekanntgeben zu können. Die Ergebnisse, die auf der ASH-Jahrestagung 2022 bekanntgegeben wurden, bauen auf den Ergebnissen der Phase-II/III-Studie auf, die Anfang dieses Jahres bekanntgegeben und im November 2022 in Blood¹ veröffentlicht wurden, was das Potenzial von Leniolisib zur Kontrolle der Entwicklung immunbedingter Symptome von APDS unterstreicht. Wir sind stolz darauf, dabei zu helfen, einen ungedeckten Bedarf zu decken, indem wir das entwickeln, was das erste zugelassene Medikament sein könnte, das auf die Ursache von APDS abzielt."

Die Ergebnisse der Zwischenanalyse stimmen mit den Daten überein, die erstmals am 2. Februar 2022 für die klinische Phase-II/III-Studie berichtet wurden, in der Leniolisib als Behandlung für erwachsene und jugendliche Patienten mit APDS untersucht wurde. Im Vergleich zu Placebo erzielten Patienten in der klinischen Phase-II/III-Studie eine deutliche Reduzierung der Größe des Index-Lymphknotens und eine Erhöhung des Prozentsatzes der naiven B-Zellen im peripheren Blut.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der klinischen Phase-II/III-Studie und der langfristigen unverblindeten Verlängerungsergebnisse führt die Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten (Food and Drug Administration, FDA) eine Dringlichkeitsüberprüfung der neuen Arzneimittelanwendung von Pharming für Leniolisib als Behandlung für Jugendliche und Erwachsene mit APDS durch und hat am 29. März 2023 ein PDUFA-Zieldatum für verschreibungspflichtige Medikamente gemäß Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) festgelegt. Darüber hinaus wurde der Antrag von Pharming auf Marktzulassung für Leniolisib bei derselben Patientenpopulation für die Bewertung im Rahmen einer beschleunigten Bewertung durch den Ausschuss der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für Humanarzneimittel (CHMP) validiert. Die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Leniolisib in derEuropäischen Union wird im 1. Halbjahr 2023 erwartet.

Informationen zum Aktivierten Phosphoinositid-3-Kinase- δ  Syndrom (APDS)

APDS ist eine seltene primäre Immunschwäche, von der etwa ein bis zwei Menschen pro Million betroffen sind. APDS wird durch Varianten in einem von zwei Genen, PIK3CD oder PIK3R1, verursacht, die die Reifung von weißen Blutkörperchen regulieren. Varianten dieser Gene führen zu einer Hyperaktivität des PI3Kδ-(Phosphoinositid-3-Kinase-Delta)-Signalwegs.^2,3 Eine ausgewogene Signalgebung im PI3Kδ-Pfad ist für die physiologische Immunfunktion unerlässlich. Wenn dieser Pfad hyperaktiv ist, reifen die Immunzellen nicht richtig aus und funktionieren nicht ordnungsgemäß, was zu Immunschwäche und Dysregulation führt.^2,4 APDS ist durch schwere, wiederkehrende sinopulmonale Infektionen, Lymphoproliferation, Autoimmunität und Enteropathie gekennzeichnet.^5,6 Da diese Symptome mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht werden können, einschließlich anderer primärer Immunschwächen, werden Menschen mit APDS häufig falsch diagnostiziert und die Diagnose verzögert sich im Durchschnitt um sieben Jahre.⁷ Da APDS eine fortschreitende Krankheit ist, kann diese Verzögerung im Laufe der Zeit zu einer Anhäufung von Schäden führen, unter anderem zu dauerhaften Lungenschäden und Lymphomen.^5-8 Die einzige Möglichkeit, diese Erkrankung endgültig zu diagnostizieren, sind genetische Tests.

Informationen zu Leniolisib 

Leniolisib ist ein niedermolekularer Inhibitor der Delta-Isoform der katalytischen 110-kDa-PI3K-Untereinheit der Klasse IA PI3K. PI3Kδ wird vorwiegend in hämatopoietischen Zellen ausgedrückt und ist für die normale Immunsystemfunktion durch Umwandlung von Phosphatidylinositol-4-5-Trisphosphat (PIP2) in Phosphatidylinositol-3-4-5-Trisphosphat (PIP3) wesentlich. Leniolisib hemmt die Produktion von PIP3 und PIP3 dient als wichtiger zellulärer Botenstoff, der AKT (über PDK1) aktiviert und eine Vielzahl von Zellfunktionen wie Proliferation, Differenzierung, Zytokinproduktion, Zellüberleben, Angiogenese und Stoffwechsel reguliert. Im Gegensatz zu PI3Kα und PI3Kβ, die allgegenwärtig ausgedrückt werden, werden PI3Kγ und PI3Kγ in erster Linie in hämatopoietischen Zellen ausgedrückt. Die zentrale Rolle von PI3Kẟ bei der Regulierung zahlreicher zellulärer Funktionen des adaptiven Immunsystems (B-Zellen und, in geringerem Umfang, T-Zellen) sowie des angeborenen Immunsystems (Neutrophilen, Mastzellen und Makrophagen) deutet stark darauf hin, dass PI3Kẟ ein gültiges und potenziell wirksames therapeutisches Ziel für Immunerkrankungen wie APDS ist. Bisher wurde Leniolisib sowohl während der Phase-1 einer erstmals an Menschen durchgeführten Studie von gesunden Probanden als auch von Patienten mit APDS gut vertragen, was die Registrierung einer Phase-II/III-Studie ermöglicht.

Informationen zur Pharming Group N.V. 

Die Pharming Group N.V. (EURONEXT Amsterdam: PHARM/Nasdaq: PHAR) ist ein globales bio-pharmazeutisches Unternehmen, das sich der Transformation des Lebens von Patienten mit seltenen, beeinträchtigenden und lebensbedrohlichen Krankheiten widmet. Pharming vermarktet und entwickelt ein innovatives Portfolio von Proteinersatztherapien und Präzisionsmedikamenten, einschließlich kleiner Moleküle, biologischer und Gentherapien, die sich in einer frühen bis späten Entwicklungsphase befinden. Pharming hat seinen Hauptsitz in Leiden, Niederlande, und beschäftigt weltweit Mitarbeiter, die Patienten in über 30 Märkten in Nordamerika, Europa, dem Nahen Osten, Afrika und dem asiatisch-pazifischen Raum bedienen.

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Insider-Informationen 

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Referenzen 

1.  Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.

2.  Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.

3.  Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.

4.  Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.

5.  Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.

6.  Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.

7.  Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.

8.  Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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