Patienten mit schilddrüsenkarzinom in der Schweiz können nun von Lenvima® (Lenvatinib), der neuen behandlung bei fortgeschrittenem schilddrüsenkarzinom profitieren

HATFIELD, England, November 2, 2015 /PRNewswire/ --

NUR FÜR MEDIEN IN EUROPA - NICHT FÜR MEDIEN IN ÖSTERREICH  

Die Markteinführung von Lenvima® bietet eine wichtige neue Behandlungsoption bei fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom, nachdem die Daten der Studie SELECT signifikante Vorteile beim progressionsfreien Überleben zeigten   

Lenvima^® (Lenvatinib) ist eine Behandlung für Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RAI-refraktärem DTC) und wurde am 1. Oktober 2015 in der Schweiz auf dem Markt eingeführt.^[1]  Fortgeschrittenes Schilddrüsenkarzinom ist ein schwer zu behandelndes Leiden mit ungünstiger Prognose, und Lenvima stellt für Patienten in der Schweiz einen bedeutenden Fortschritt dar.

Lenvatinib ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit Radiojod-refraktärem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, progredientem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.^[2]

Lenvatinib zeigte ein signifikantes und bislang unerreichtes medianes, progressionsfreies Überleben von 18.3 Monaten ggü. 3.6 Monaten für Placebo (Hazard Ratio [HR] 0.21; 99%-Konfidenzintervall 0.14-0.31, p<0.001). Die Ansprechrate lag für die Lenvatinib-Gruppe bei 64.8% (4 Komplettremissionen, 1.5%) und für Placebo bei 1.5% (p<0.001). Lenvatinib war mit einer medianen Dauer von 2 Monaten bis zum objektiven Ansprechen (95%-KI, 1.9-3.5) verbunden. Die mediane Behandlungsdauer lag für Lenvatinib bei 16.1 Monaten ggü. 3.9 Monaten bei Placebo. Die erste Dosisreduktion erfolgte nach einer medianen Dauer von 3 Monaten (95%-KI, 2.7-3.7), die mittlere Lenvatinib-Dosis war 17.2 mg pro Tag. SELECT ist eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie für Patienten mit progredientem RAI DTC (n=392).^[3] Die häufigsten unter Lenvatinib aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Hypertonie, Durchfall, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme und Übelkeit.

"Für Patienten, die nicht mehr auf Radiojod ansprechen, sind neue Behandlungsoptionen erforderlich. Lenvatinib hat seine Wirksamkeit bei dieser Patientenpopulation bewiesen und ist nun als neue Behandlungsoption für diese Patienten erhältlich. Die NCCN Guidelines favorisieren Lenvatinib als Erstlinienbehandlungsoption. Nun können wir unseren Patienten eine wirksame Behandlungsoption bieten", bemerkte Dr. Marco Siano, Oberarzt mbF, Kantonsspital St. Gallen.

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit  hoher Selektivität und einem Bindungsmechanismus, der sich von dem anderer Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unterscheidet. Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Kinasen, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), RET, KIT und Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR). Dies macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität von FGFR 1-4 sowie von VEGFR 1-3 hemmt.^[4],[5] Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet.^[6],[7]

Obwohl das Schilddrüsenkarzinom relativ selten ist, ist die Inzidenz dieser Krankheit in den letzten Jahrzehnten in ganz Europa rasch angestiegen.^[8],[9] Bei ca. 480 Menschen in der Schweiz wird jährlich ein Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert.^[10] Das Schilddrüsenkarzinom, das bei Frauen im Verhältnis 2:1 häufiger vorkommt als bei Männern, ist die häufigste maligne Erkrankung des endokrinen Systems.^[11]  

Lenvatinib wurde für die Behandlung von refraktärem Schilddrüsenkarzinom in den USA, Europa, Japan und der Schweiz zugelassen und in, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien zur Zulassung eingereicht. Lenvima erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Leiden" (Orphan-Arzneimittel), so z. B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA und in der Schweiz für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht abgedeckten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion  

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[6]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[3]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der Lenvatinib (24 mg) einmal täglich versus Placebo verabreicht wurde. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤65, >65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) betrug mit Lenvatinib 18.3 Monate und 3.6 Monate bei Placebo. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtansprechsrate (Objective Response Rate, ORR), das Gesamtüberleben (Overall Survival; OS) und die Verträglichkeit. Die Gesamtansprechrate betrug in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe 64.8%. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1.5% (4 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63.2 % (165 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und 1.5% (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 16.1 Monate bei Lenvatinib und 3.9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen unter Lenvatinib betrug 2.0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67.8%), Durchfall (59.4%), Müdigkeit (59.0%), verminderter Appetit (50.2%), Gewichtsverlust (46.4%) und Übelkeit (41.0%). Folgende unerwünschte Nebenwirkungen ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41.8%), Proteinurie (10.0%), Gewichtsverlust (9.6%), Müdigkeit (9.2%), Durchfall (8.0%) und verminderter Appetit (5.4%).

Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n=131; Placebo n=64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0.24, [95%-KI 0.16-0.35]). Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18.7 Monate und unter Placebo 3.7 Monate

Beim Kongress der Endocrine Society 2015 (ENDO) wurden zwei neuere Subanalysen der SELECT-Studie vorgestellt. In der ersten wurde über die Ergebnisse der offenen Verlängerungsphase der SELECT-Studie berichtet. Ziel war die Beurteilung des Crossover von Patienten aus dem Placebo-Arm in die optionale offene Behandlungsphase mit Lenvatinib. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten, die aus dem Placebo-Arm zur offenen Behandlung mit Lenvatinib wechselten, ein PFS von im Median 12.4 Monaten erreichten. Die toxischen Wirkungen waren zwar beträchtlich, liessen sich jedoch durch Begleitmedikation, vorübergehendes Absetzen und Dosisreduktion kontrollieren

Im zweiten Abstract wurde der Zusammenhang zwischen Anomalien der Schilddrüse und deren Auswirkungen auf die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der SELECT-Studie untersucht. Die Analyse zeigt, dass der Anstieg des Spiegels an Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) eine häufige Komplikation darstellte. Eine direkte Korrelation zur Lenvatinib-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen, und es gibt keinen Beleg dafür, dass der TSH-Spiegel die Reaktion des Tumors auf die Behandlung mit Lenvatinib beeinflusst

Über Schilddrüsenkrebs  

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein maligner Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[12] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 60 Jahren.^[13]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52'000 Menschen.^[8] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69% bei Männern bzw. 65% bei Frauen.^[14] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschliesslich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90% aller Fälle ausmachen.^[15],^[16],^[17] Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7%) oder anaplastisch (1-2%) klassifiziert ^[15],[16]

Über Eisai Co., Ltd.  

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10'000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes, pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäss unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literatur  

1. Dunn L and Fagin JA. Lenvatinib and radioiodine-refractory thyroid cancers. Nature Reviews Endocrinology Published online 31 March 2015

2. Fachinformation LENVIMA® (August 2015) unter http://www.swissmedicinfo.ch

3. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: October 2015

4. Matsui J, et al. Multi-Kinase Inhibitor E7080 Suppresses Lymph Node and Lung. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65

5. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-71

6. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

7. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015; 1-6

8. EUCAN 2015.  http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed: October 2015

9. Kilfoy BA et al. Cancer Causes Control. 2009 Jul;20(5):525-31

10. EUCAN, Thyroid Cancer Estimated incidence, mortality & prevalence for both sexes, 2012, Available at:  http://eco.iarc.fr/eucan/Cancer.aspx?Cancer=35 Accessed: October 2015

11. Butterfly Thyroid Cancer Trust. About Thyroid Cancer. Available at : http://www.butterfly.org.uk/about.htm Accessed: October 2015

12. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Accessed: October 2015

13. Brito J et al. BMJ 2013; 347

14. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at:

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics.  Accessed: October 2015

15. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):vii110-vii119

16. Thyroid Cancer Basics. 2011, 2012, at: http://www.thyca.org. Accessed: October 2015

17. Cooper DS et al; Thyroid. 2009;19:1167-1214