Neue präklinische Daten zeigen eine größere antitumorale Wirkung beim Nierenzellkarzinom durch Kombination von Lenvatinib mit Everolimus im Vergleich zu einem der beiden Wirkstoffe allein

USA - Deutsch

• USA - Pусский
• USA - español
• USA - Français
• USA - Italiano

HATFIELD, England, April 19, 2016 /PRNewswire/ --

NUR FÜR MEDIEN IN EU-LÄNDERN: NICHT FÜR MEDIEN AUS DER SCHWEIZ UND ÖSTERREICH 

Auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) präsentierte Daten unterstützen signifikante Kombinationswirkungen und mögliche Wirkmechanismen von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus 

In einer präklinischen Studie an humanen Endothelzellmodellen bewirkte eine Behandlung mit Lenvatinib plus Everolimus^[1] eine stärkere Hemmung der von den Wachstumsfaktoren VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) und FGF (Fibroblast Growth Factor) induzierten Angiogenese, als eine Behandlung mit nur einer der beiden Substanzen. Die Kombination war außerdem durch eine synergistische, stärkere Hemmung der bFGF (basic-FGF, FGF2)-gesteuerten Angiogenese gekennzeichnet, wodurch sie sich von anderen VEGFR2-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) unterscheidet. Diese und weitere Daten zu Lenvatinib werden diese Woche in einer Reihe von Abstracts im Rahmen der Jahrestagung 2016 der American Association for Cancer Research (AACR) in New Orleans, USA, vorgestellt.

"Lenvatinib und Everolimus scheinen zusammenzuarbeiten und haben eine signifikante Kombinationswirkung, darunter synergistische antiangiogenetische und additive antiproliferative Wirkungen gegen humane umbilikale venöse Endothelzellen (HUVEC). Dies liegt daran, dass die Wirkstoffkombination eine einzigartige simultane Hemmung von VEGFR-TK/FGFR-TK und mTOR (englisch: mammalian target of Rapamycin) aufweisen. Die Laborstudie untersuchte in präklinischen Modellen die Hemmung von Molekülen, welche die Entwicklung neuer Blutgefäße und eine schnelle Teilung von Krebszellen fördern. Dabei konnte eine mögliche mechanistische Grundlage der Kombination beider Präparate identifiziert werden, die die beobachtete verstärkte klinische Wirkung erklären könnten", so Dr Takashi Owa, Chief Medicine Creation Officer Oncology Business Group, Corporate Officer Eisai Co., Ltd.

Lenvatinib ist für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC) angezeigt, das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.^[2] Lenvatinib ist ein oraler Inhibitor mehrerer Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK). Er hemmt selektiv die Kinaseaktivität von VEGF-Rezeptoren sowie weitere mit proangiogenetischen und onkogenen Signalwegen in Zusammenhang stehende RTK - einschließlich Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR1, 2, 3 und 4), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor)-Rezeptor PDGFRα, KIT und RET (REarranged during Transfection)-Protoonkogene.

In einer aktuellen Phase-II-Studie verlängerte Lenvatinib in Kombination mit Everolimus im Vergleich zu den beiden Wirkstoffen in Monotherapie das progressionsfreie Überleben bei fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Nierenzellkarzinom (RCC)^[3]. Bei den mit der Kombinationstherapie behandelten Personen lag der Medianwert des progressionsfreien Überlebens bei 14,6 Monaten und bei mit Everolimus-Monotherapie behandelten Personen bei 5,5 Monaten (HR: 0,4, 95%-KI: 0,24-0,68; p<0,001).[3]

Die verbesserte synergistische, duale Wirkung der Kombination von Lenvatinib plus Everolimus wurde in einer zweiten Studie an humanen Nierenzellkarzinom-Xenograft-Modellen bestätigt, die auf der AACR-Jahrestagung^[4] vorgestellt wird. (Hierzu wurde Gewebe einer Art - in diesem Fall humanes Nierenzellkarzinom - bei einer anderen Art eingepflanzt.) Die Ergebnisse weisen auf eine signifikante Antitumorwirkung der Kombination von Lenvatinib und Everolimus hin, die auf der beträchtlichen antiangiogenetischen Aktivität von Lenvatinib und der direkt gegen den Tumor gerichteten Aktivität von Everolimus beruht. Die Genexpressionsanalyse unterstützt auch die Wirkungsweise in diesem Modell, d. h. die Lenvatinib-Monotherapie führt zu einer verstärkten Expression von Hypoxie-assoziierten Genen (Sauerstoffmangel), wobei Everolimus Gene inhibiert, die in Verbindung mit der Zellproliferation stehen.

"Diese präklinischen Daten belegen unsere stetige Suche nach Molekülen, die in der klinischen Praxis für Patienten mit lebensbegrenzenden Erkrankungen (wie Nierenzellkarzinom) eingesetzt werden können. Die Daten sind sehr ermutigend und stützen unseren Antrag auf Marktzulassung dieser wirksamen Kombination gegen Nierenzellkarzinom", so Gary Hendler, Chief Commercial Officer Oncology Business Group, Chairman und CEO EMEA.

Im Januar 2016 reichte Eisai einen weiteren Antrag auf Marktzulassung bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMA ein. Dieser betrifft die Anwendung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus gegen fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom nach einer gegen VEGF gerichteten Vorbehandlung. Ein ähnlicher Antrag wurde bereits bei der US-amerikanischen FDA (Food and Drug Administration) eingereicht. Im Oktober 2015 wurde Lenvatinib von der EMA in das beschleunigte europäische Zulassungsverfahren im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom aufgenommen.

Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Krebstherapien, die einen echten Unterschied machen und das Leben von Patienten und ihrer Familien verbessern helfen. Das leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, ein besseres Verständnis für die Bedürfnisse von Patienten und deren Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualität zu verbessern.

Hinweise für die Redaktion  

Lenvatinib  

Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.^[2]

Lenvatinib wurde für die Behandlung von refraktärem Schilddrüsenkarzinom in den Vereinigten Staaten, in der Schweiz, Europa, Südkorea und Japan zugelassen. In Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvatinib erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z. B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierenden oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Der neuartige Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[5],[6] 

Kinaseinhibitoren werden - in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation der jeweiligen Kinase im Komplex mit dem Inhibitor - in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus konnte durch kinetische Analysen bestätigt werden, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam hemmt, was vermutlich eine Folge des neuen Bindungsmodus ist.^[5],[6]

Über Everolimus 

Everolimus ist angezeigt für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, die während oder nach einer VEGF-gerichtete Therapie einen Progress erlitten haben.^[7] Die Behandlung wird in den Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network als Zweitlinientherapie bei nicht resezierbarem fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom empfohlen.

Es handelt sich dabei um einen Inhibitor der Signalübertragung. Signalübertragungsinhibitoren stoppen einige der Signale in der Zelle, die Zellwachstum und -teilung induzieren. Everolimus sorgt dafür, dass ein bestimmtes Protein - mTOR - nicht mehr ordentlich arbeiten kann: mTOR kontrolliert wiederum andere Proteine, die das Wachstum von Krebszellen auslösen. Daher hemmt bzw. verlangsamt Everolimus unter Umständen das Krebswachstum.^[8]

Über das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom 

Nierenzellkarzinome entstehen vor allem im proximalen Tubulus des Nephrons, d. h. im sehr dünnen Nierenröhrchen, welches das Blut filtert und Abfallprodukte aussondert. Die Definition von Nierenzellkarzinom umfasst alle Nierentumoren bis auf die Tumoren des Nierenbeckens und der Harnleiter.^[9]

Die Standardbehandlung bei einem metastasierenden oder fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten molekularen Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, für Tumorwachstum und -progression erforderliche Moleküle gerichtet ist. Trotzdem gibt es für diese Krankheit nur sehr wenige Behandlungsoptionen.^[9]

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist ein weltweit führendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Laut definiertem Unternehmensleitbild sollen Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge im Mittelpunkt stehen - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie. Dazu bieten wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen an, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa in der Onkologie und Neurologie.

Als global operierendes Pharmaunternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weiterführende Informationen über Eisai Co. Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Informationen zu den auf der AACR-Jahrestagung präsentierten Studien 

Mitsuhashi et al - Abstract-Nr. 3262  

• In dieser Studie wurde die Wirkung von Lenvatinib- bzw. Everolimus-Monotherapie sowie einer Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie auf die VEGF- oder bFGF-aktivierten intrazellulären Signalwege in humanen Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC) durch Western-Blots analysiert. Die kombinierte Wirkung von Lenvatinib und Everolimus auf die VEGF- bzw. bFGF-induzierte Zellproliferation bzw. Tubulusbildung bei HUVEC wurde mit Kombinationsindizes (CI) untersucht.
• Die Antitumoraktivität wurde in KP-1/VEGF- oder KP-1/FGF-Modellen in thymusaplastischen Mäusen ("Nacktmäusen") getestet. In diesen Modellen sind VEGF- bzw. FGF-induzierte Tumorangiogenese und Tumorwachstum durch eine Überexpression von VEGF bzw. FGF in humanen Schilddrüsenkarzinom-KP-1-Zellen verstärkt.
• Lenvatinib hemmte die VEGF- oder bFGF-induzierte Phosphorylierung von Erk1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) und S6 (Ser235/Ser236). Dies ist ein Hinweis auf eine Hemmung des MAPK- und des mTOR-S6K-S6-Signalwegs.
• Everolimus hemmt die Phosphorylierung von S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424) und S6 (Ser235/Ser236), nicht jedoch von Erk1/2.
• Die Hemmung der Phosphorylierung von S6K (Thr421/Ser424) und S6 (Ser235/Ser236) war bei der Wirkstoffkombination stärker ausgeprägt als bei den beiden Einzelwirkstoffen.
• Die Hemmwirkung der Wirkstoffkombination auf die VEGF-induzierte Zellproliferation bei verschiedenen molaren Verhältnissen war überwiegend additiv (KI: 0,799-1,167) und auf die bFGF-induzierte Tubulusbildung überwiegend synergistisch (KI: 0,469-0,741). In den KP-1/VEGF- bzw. KP-1/FGF-Xenograft-Modellen hemmten Lenvatinib, Everolimus und deren Kombination (p.o., qd x 14) das Tumorwachstum im Vergleich zum Träger signifikant.
• Darüber hinaus zeigte die Kombination von Lenvatinib (7,5 mg/kg) und Everolimus (15 mg/kg) eine signifikant höhere Antitumoraktivität als höhere Lenvatinib-Monotherapie- (10 mg/kg) oder Everolimus-Monotherapie-Dosen (30 mg/kg).
• Die vertikale Hemmung der Angiogenese-Signalwege durch Lenvatinib (RTK) und Everolimus (mTOR) kann unter Umständen zur verstärkten Wirkung auf die Angiogenese beitragen, indem der mTOR-S6K-S6-Signalweg doppelt angegriffen wird.

Adachi Y et al - Abstract-Nr. 3264 

• Bei ein- oder zweiwöchiger Behandlung mit Lenvatinib (10 mg/kg), Everolimus (30 mg/kg) bzw. der Lenvatinib-Everolimus-Kombination in zwei humanen Nierenzellkarzinom (A-498 bzw. Caki-1)-Xenograft-Modellen wurde die Antitumoraktivität untersucht. Die Wirkung auf die Tumorzellproliferation und -angiogenese wurde immunhistochemisch mit Ki67-Antikörpern und CD31-Antikörpern ermittelt. Die Induktion von Apoptose wurde durch TUNEL (TdT-mediated dUTP-biotin nick end labelling)-Assays bestimmt. Dabei handelt es sich um eine Methode zum Nachweis von DNA-Fragmenten, bei der freie DNA-Bruchenden mit einem Marker verknüpft werden. In einer Microarray-Analyse wurde außerdem das Genexpressionsprofil von Tumorproben ermittelt.
• Die Antitumoraktivität der Lenvatinib-Everolimus-Kombination war größer als bei separater Verabreichung der beiden Wirkstoffe in A-498- und Caki-1-Xenograft-Modellen. Die Kombination führte zu einer Tumorregression und keinen bedeutsamen Gewichtsverlusten. Die IHC-Analyse im A-498-Modell ergab eine Abnahme der Mikrogefäßdichte in der Lenvatinib- und in der Kombinationsgruppe; außerdem nahm der Anteil der proliferativen Zellen in der Everolimus- und in der Kombinationsgruppe ab. Der TUNEL-Assay ergab, dass nur in der Kombinationsgruppe signifikante Apoptose induziert wurde. Auch die Analyse des Genexpressionsprofils von A-498-Xenograft-Tumoren stützte diese Ergebnisse: Lenvatinib-Monotherapie verstärkte die Aktivität von Genen im Zusammenhang mit Hypoxie und Everolimus senkte die Aktivität von Zellteilungsgenen. Die Kombination dieser beiden Wirkstoffe führte zu einer Mischform der von den Einzelwirkstoffen induzierten Genexpression.

Literaturhinweise  

1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR 2016; Nr. 3262

2. Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)

3. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Erhältlich unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract . Abgerufen: März 2016

4. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in Human RCC Xenograft Models. AACR 2016; Nr. 3264

5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6

7. Fachinformation Afinitor (Stand August 2014)

8. Cancer Research UK. Verfügbar unter: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolimus . Abgerufen: März 2016

9. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Verfügbar unter: http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq . Abgerufen: März 2016