De nouveaux résultats précliniques montrent que l'association du lenvatinib et de l'évérolimus produit des effets antitumoraux supérieurs à ceux de chaque agent seul dans le cancer du rein

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HATFIELD, Angleterre, April 19, 2016 /PRNewswire/ --

COMMUNIQUÉ DE PRESSE DESTINÉ AUX MÉDIAS EUROPÉENS UNIQUEMENT : NE CONCERNE PAS LES JOURNALISTES SUISSES ET AUTRICHIENS 

Des données présentées lors du congrès de l'American Association for Cancer Research démontrent d'importants effets combinés de l'association lenvatinib - évérolimus et dévoilent un mécanisme d'action potentiel  

Une étude préclinique concernant l'association du lenvatinib et de l'évérolimus^[1] sur des modèles cellulaires endothéliaux humains, a démontré une augmentation de l'inhibition de l'angiogénèse induite par le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor, VEGF) et par le facteur de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor, FGF), pour la combinaison des deux agents par rapport à une monothérapie de chacun d'entre eux. L'association des deux molécules a également démontré une amélioration synergique contre l'angiogénèse induite par le facteur de croissance bFGF, distincte de celle des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) associés au récepteur VEGFR2. Ces données sont issues d'un des nombreux abstracts sur le lenvatinib présentés cette semaine au congrès de l'American Association for Cancer Research (AACR) 2016, à la Nouvelle-Orléans aux États-Unis.

« Le lenvatinib et l'évérolimus semblent agir ensemble pour produire des effets combinés importants qui comprennent des effets anti-angiogéniques synergiques et un gain d'effet antiprolifératif évident sur les cellulesendothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC). Ceci s'explique par le fait que lorsquíls sont combinés, ces deux agents exercent un effet inhibiteur simultané unique sur l'activité tyrosine kinase des récepteurs du VEGF et du FGF (VEGFR-TK/FGFR-TK) ainsi que sur la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR). Dans des modèles précliniques, cette étude a examiné l'inhibition des processus moléculaires liés au cancer qui participent à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins permettant la croissance de la tumeur, et des processus engendrant la prolifération accélérée des cellules tumorales. L'étude a révélé un mécanisme possible à la base de l'action synergique de ces deux médicaments qui pourrait expliquer l'amplification observée du bénéfice clinique  », a déclaré DrTakashi Owa, chef du département Medicine Creation Oncology Business Group, et Corporate Officer Eisai Co., Ltd.

Le lenvatinib est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) différencié (CTD) réfractaire à l'iode radioactif (IRA) progressif, localement avancé ou métastatique chez les patients adultes.^[2] Le lenvatinib, administré par voie orale, est un inhibiteur de l'activité de plusieurs récepteurs à activité tyrosine-kinase (RTK). Il agit de manière sélective sur l'activité des kinases des récepteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF), ainsi que sur d'autres processus oncologiques et angiogéniques impliquant d'autres voies de signalisation telles que les récepteurs FGFR1, 2, 3 et 4 du facteur de croissance des fibroblastes (FGF), les récepteurs PDGFRα du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF), le récepteur KIT et le proto-oncogène RET (rearranged during transfection).

Une étude récente de phase II a montré que le lenvatinib en association avec l'évérolimus augmente la survie sans progression (SSP) des patients ayant un cancer avancé des cellules rénales (RCC) non résécable, par rapport à chacun des médicaments en monothérapie. Chez les patients traités avec l'association, une survie sans progression de 14,6 mois a été observée en moyenne contre 5,5 mois chez ceux recevant l'évérolimus seul (HR 0,40; 95 % CI : 0.24-0.68; p < 0,001).^[3]

L'effet amplifié de l'association lenvatinib - évérolimus a aussi été démontré dans une deuxième étude présentée à l'AACR^[4], portant sur des modèles de xénogreffes de carcinome humain des cellules rénales (des greffons de tissus ou de cellules venant d'une espèce biologique sont transférés vers une espèce distincte). L'analyse de l'expression génique supporte également le mode d'action dans ce modèle, c.-à-d., le lenvatinib induit la surexpression des gènes liés à l'hypoxie tandis que l'évérolimus réprime les gènes liés à la prolifération cellulaire.

« Ces données précliniques démontrent notre quête permanente pour la recherche de molécules qui seront utilisées en pratique clinique pour aider la vie de nos patients atteints de pathologies impactant leur espérance de vie telles que le cancer du rein. Ces données nous encouragent car elles viendront à l'appui de notre prochaine demande d'autorisation de mise sur le marché qui aura pour but de permettre aux patients atteints de cancer du rein de bénéficier de cette association médicamenteuse », a commenté Gary Hendler, Président et Directeur commercial d'Eisai Global Oncology Business Unit et Président-directeur général d'Eisai EMEA.

En janvier 2016, Eisai a soumis une nouvelle demande d'autorisation de mise sur le marché à l'Agence européenne du médicament (EMA) pour l'association lenvatinib - évérolimus chez les personnes atteintes d'un carcinome des cellules rénales avancé ayant reçu un traitement de première ligne ciblé contre le VEGF. Une demande similaire a déjà été déposée à la FDA (Food and Drug Administration) aux États-Unis. En octobre 2015, le lenvatinib a bénéficié d'une procédure d'évaluation accélérée par l'EMA, pour le carcinome des cellules rénales avancé.

Ces demandes sont fondées sur les résultats d'un essai de phase II sur le lenvatinib, qui, en association avec l'évérolimus, augmente significativement la survie sans progression des personnes atteintes d'un carcinome des cellules rénales métastatique (mRCC), par rapport à l'évérolimus en monothérapie. Chez les personnes recevant l'association thérapeutique, l'étude a montré une survie sans progression médiane de 14,6 mois contre 5,5 mois pour l'évérolimus en monothérapie (HR : 0,40 ; IC à 95 %, 0,24-0,68 ; p < 0,001). Ces données ont été présentées à l'ASCO (American Society of Clinical Oncology), en juin 2015 et ont été publiées récemment dans The Lancet Oncology.[3]

Eisai est engagé dans la découverte, le développement et la fabrication de solutions thérapeutiques innovantes en oncologie qui donnent des résultats concrets et impactent la vie de nos patients et de leurs familles. Cet engagement envers les patients et leurs proches fait partie intégrante de la mission human health care (hhc) d'Eisai, qui s'efforce de comprendre les besoins de nos patients et de leurs familles pour augmenter les bénéfices des soins de santé.

Notes à l'intention des éditeurs  

Lenvatinib  

Le lenvatinib est indiqué dans le traitement du cancer de la thyroïde (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) différencié (CTD) réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif, localement avancé ou métastatique chez les patients adultes.^[2]

Le lenvatinib a été approuvé pour le traitement du cancer de la thyroïde réfractaire aux États-Unis, en Suisse, en Europe, en Corée du sud et au Japon. Il a également fait l'objet d'une demande d'approbation réglementaire au Canada, à Singapour, en Russie, en Australie et au Brésil. Lenvima^® a le statut de médicament orphelin au Japon pour le cancer de la thyroïde, aux États-Unis pour le cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et papillaire métastatique ou localement avancé, et en Europe pour le cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.^[2]

À propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib^[5],[6] 

Les inhibiteurs des kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine-kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l'analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l'activité des kinases qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison.^[7],[8]

À propos de l'évérolimus 

L'évérolimus est indiqué dans le traitement du cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF.

Ce type de traitement, appelé inhibiteur de la transduction du signal, arrête certains des signaux émis par les cellules impliquées dans la croissance et la division cellulaires. L'évérolimus inhibe le fonctionnement d'un certain type de protéine nommée mTOR. La protéine mTOR contrôle d'autres protéines qui déclenchent la croissance des cellules tumorales. Par conséquent, l'évérolimus participe à bloquer (ou ralentir) la croissance du cancer.^[7]

À propos du carcinome des cellules rénales avancé 

Le carcinome des cellules rénales prend son origine au niveau des tubules rénaux contournés proximaux, qui filtrent le sang et éliminent les déchets. Les seules tumeurs du rein qui ne sont pas comprises dans la définition du carcinome des cellules rénales sont les tumeurs du bassinet du rein et des uretères.^[8]

Le traitement standard pour le carcinome des cellules rénales avancé ou métastatique est une thérapie ciblée conçue pour interférer avec les cellules spécifiques nécessaires à la croissance de la tumeur et à sa prolifération. Néanmoins, ce type de cancer reste une maladie pour laquelle les options thérapeutiques sont restreintes.[10]

À propos de Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments, dont le siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et d'augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et des filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com. 

À propos des études présentées à l'AACR 

Mitsuhashi et al - abstract n° 3262 

• Les effets du lenvatinib, de l'évérolimus, et de leur association sur la signalisation intracellulaire activée par les récepteurs VEGF ou bFGF ont été analysés dans les cellules endothéliales des veines ombilicales humaines (HUVEC) par Western Blot. Les effets de l'association du lenvatinib et de l'évérolimus sur la prolifération activée par les récepteurs VEGF et bFGF ou la formation de tube des HUVEC ont été évalués à l'aide d'indices de combinaison (IC).
• Les activités anti-tumorales ont été testées dans les modèles KP-1/VEGF ou KP-1/FGF, dans lesquels la croissance et l'angiogenèse des tumeurs activés par les facteurs VEGF ou FGF ont été amplifiés par la surexpression des récepteurs VEGF ou FGF dans des cellules du pancréas KP-1 humaines cancéreuses chez des souris nude.
• Le lenvatinib inhibe la phosphorylation activée par les récepteurs VEGF ou bFGF des protéines Erk1/2 (Thr202/Tyr204), S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424), et S6 (Ser235/Ser236), indiquant l'inhibition des voies MAPK et mTOR-S6K-S6.
• L'évérolimus inhibe la phosphorylation des protéines S6K (Thr389), S6K (Thr421/Ser424), et S6 (Ser235/Ser236), mais pas la phosphorylation de la protéine Erk1/2.
• L'association thérapeutique montre une inhibition plus importante de la phosphorylation des protéines S6K (Thr421/Ser424) et S6 (Ser235/Ser236) que chacun des médicaments administré en monothérapie.
• L'activité inhibitrice de l'association thérapeutique, selon différents rapports molaires, était principalement additive concernant la prolifération activée par le récepteur VEGF (IC : 0,799-1,167) et principalement synergétique pour la formation de tube activée par le récepteur bFGF (IC : 0,469-0,741). Dans les modèles de xénogreffes KP-1/VEGF ou KP-1/FGF, la croissance a été significativement inhibée par le lenvatinib, l'évérolimus et leur association (per os, 14/jour) par rapport au groupe de traitement contrôle.
• Par ailleurs, l'association du lenvatinib (7,5 mg/kg) et de l'évérolimus (15 mg/kg) a démontré une activité anti-tumorale significativement plus importante par rapport à des doses plus importantes de lenvatinib (10 mg/kg) ou d'évérolimus (30 mg/kg) en monothérapie.
• L'inhibition verticale des voies de signalisation de l'angiogenèse du lenvatinib (RTK) et de l'évérolimus (mTOR) peut contribuer à augmenter l'activité anti-angiogénique en ciblant tous deux la voie mTOR-S6K-S6.

Adachi Y et al - abstract n° 3264 

• L'activité anti-tumorale dans deux modèles de xénogreffes de carcinomes des cellules rénales humaines (A-498 et Caki-1) a été examinée pour l'administration orale des traitements par lenvatinib (10 mg/kg), évérolimus (30 mg/kg), et association du lenvatinib et de l'évérolimus sur une à deux semaines. Les effets sur l'inhibition de la croissance de la tumeur et l'angiogenèse ont été évalués par immunohistochimie par le biais des anticorps anti Ki67 et anti CD31, respectivement. L'induction de l'apoptose a été détectée par la méthode TUNEL (marquage d'extrémité dUTP du terminal déoxynucléotidyl transférase), une méthode de détection de la fragmentation de l'ADN par le marquage de l'extrémité des acides nucléiques. Des profils d'expression des gènes provenant d'échantillon de tumeur ont également été réalisés par l'analyse de micro-échantillons.
• L'activité anti-tumorale de l'association du lenvatinib et de l'évérolimus s'est révélée plus importante que dans chacune des monothérapies de ces médicaments dans les modèles de xénogreffes A-498 et Caki-1. L'association thérapeutique a permis la réduction de la tumeur et n'a pas engendré de perte de poids conséquente. L'analyse immunohistochimique a mis en évidence une diminution de la densité des microvaisseaux dans les groupes de traitement par lenvatinib et par association, ainsi qu'une diminution de la proportion des cellules prolifératrices dans les groupes de traitement par évérolimus et par association dans le modèle A-498. Avec la méthode TUNEL, une induction significative de l'apoptose a été observée dans le groupe de traitement par association uniquement. L'analyse du profil d'expression des gènes dans la xénogreffe des tumeurs A-498 a confirmé ces résultats : le lenvatinib en monothérapie régule positivement les gènes relatifs à l'hypoxie et l'évérolimus diminue les gènes qui favorisent la prolifération. L'association de ces deux médicaments permet aux changements d'expression des gènes causés par chacun des médicaments de se combiner.

Bibliographie  

1. Mitsuhashi K, et al. Effects of lenvatinib mesilate in combination with everolimus on VEGF and FGF-driven angiogenesis and tumor growth. AACR de 2016 ; n° 3262

2. SPC Lenvima. Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: March 2016

3. Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Available at

4. Adachi Y, et al. Lenvatinib in Combination with Everolimus Demonstrated Enhanced Antiangiogenesis and Antitumor Activity in Human RCC Xenograft Models. AACR de 2016 ; n° 3264

5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

6. Wu P. Small-molecule kinase inhibitors: an analysis of FDA-approved drugs. Drug Discovery Today, July 2015;1-6

7. Cancer Research UK. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment/cancer-drugs/everolimus . Accessed: March 2016

8. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq . Accessed: March 2016

Date de préparation : avril 2016
Code du projet : Lenvatinib-UK0062b