La publication de DarwinHealth présente un protocole étape par étape pour son pipeline de découverte de médicaments anticancéreux C2C (Compound-to-Clinic) basé sur les points de contrôle des tumeurs : Élucidation d'une feuille de route patient-modèle-patient (PMP) pour l'identification et la validation clinique, basées sur la précision et les mécanismes, de nouveaux agents thérapeutiques expérimentaux, approuvés par la FDA et ciblant l'architecture réglementaire des tumeurs
NEW YORK, 14 septembre 2022 /PRNewswire/ -- DarwinHealth, Inc., (www.DarwinHealth.com) une société de biotechnologie et de découverte de médicaments contre le cancer établie à New York, annonce avoir publié en ligne, le 9 septembre 2022, dans Current Protocols (Wiley Science) un article sur son pipeline exclusif de découverte et de validation de médicaments contre le cancer intitulé « A Patient-to-Model-to-Patient (PMP) cancer drug and biomarker discovery protocol for identifying and validating therapeutic agents targeting tumor regulatory architecture » (Un protocole de découverte de médicaments anticancéreux et de biomarqueurs de cancer Patient-Modèle-Patient (PMP), pour l'identification et la validation d'agents thérapeutiques ciblant l'architecture réglementaire des tumeurs).
Lien vers l'article en question : https://currentprotocols.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpz1.544
Comme le soulignent les scientifiques dans leur publication, le protocole Patient-Modèle-Patient (PMP), qui représente le pipeline/la technologie de base de DarwinHealth en matière de découverte de médicaments anticancéreux, de biomarqueurs et de nouvelles cibles de cancer, s'attaque directement au talon d'Achille actuel du développement de médicaments contre le cancer, à savoir l'incapacité à établir des liens précis et prédictifs entre trois éléments critiques nécessaires à la découverte et à la validation de médicaments dans le cadre d'essais sur l'homme, à savoir : (a) l'identification des facteurs mécaniques et biologiques et des déterminants de l'état des cellules cancéreuses ; (b) la caractérisation et le ciblage de cibles moléculaires significatives sur le plan thérapeutique qui régissent l'état transcriptionnel des cellules cancéreuses ; et (c) la génération de biomarqueurs validés qui soient des prédicteurs précis de la réponse clinique dans le cadre d'essais.
Ces obstacles au traitement de précision du cancer et à la découverte de médicaments contre cette maladie se compliquent encore davantage en raison de la nature hétérogène du cancer, un défi que le groupe DarwinHealth relève en utilisant l'analyse unicellulaire en combinaison avec des outils algorithmiques exclusifs, ce qui permet de catégoriser les sous-types de tumeurs en fonction de leur état d'identité transcriptionnelle.
En s'appuyant sur un cadre de la biologie du cancer basé sur l'oncotecture, l'approche PMP proposée par DarwinHealth utilise des algorithmes de calcul et des méthodologies expérimentales pour reconstruire et interroger la logique de régulation des cellules cancéreuses humaines afin d'identifier et de cibler de manière thérapeutique un « point de contrôle tumoral » grâce à des agents pharmacologiques nouveaux ou existants. Il est important de noter que le protocole PMP identifie systématiquement, à partir d'échantillons tumoraux de patients spécifiques, les protéines régulatrices principales (MR) qui constituent le point de contrôle tumoral. Ensuite, à l'aide de profils d'expression génétique (séquençage de l'ARN), il identifie des modèles in vitro et in vivo qui, en récapitulant le point de contrôle tumoral du patient, constituent des lignes cellulaires et des modèles animaux appropriés pour élucider davantage le mécanisme d'action des médicaments spécifiques au contexte tissulaire.
L'utilisation de ces modèles appariés permet une validation préclinique précise, basée sur des biomarqueurs, de l'efficacité des médicaments, dont les résultats peuvent ensuite être transposés pour être utilisés dans des validations PDX plus avancées et des essais sur l'homme, qui sont actuellement en cours grâce à cette technologie. Plus précisément, la combinaison du mécanisme d'action des médicaments spécifique au contexte et de l'identification précise des points de contrôle des tumeurs des patients permet d'obtenir un biomarqueur personnalisé, basé sur des mécanismes, pour enrichir les essais cliniques prospectifs auprès des patients les plus susceptibles de répondre à la thérapie pharmacologique étudiée.
Expliquant les implications scientifiques et commerciales de la plateforme de découverte de médicaments et de biomarqueurs PMP développée par DarwinHealth, le journaliste scientifique Forest Ray, PhD, présente le document et sa technologie dans un article publié en ligne pour genomeweb. Voici le lien vers cet article :
« PMP est un protocole centré sur le patient et axé sur la biologie des systèmes, qui intègre des méthodes computationnelles et des approches expérimentales hautement sophistiquées - en y associant la précision de l'analyse unicellulaire - pour optimiser et accélérer la découverte de médicaments », a souligné l'auteur principal, le Dr Pasquale Laise, directeur principal de la biologie computationnelle chez DarwinHealth. « Bien que le protocole soit entièrement généralisable et puisse être appliqué à n'importe quel type ou sous-type de cancer, chaque étape du pipeline de découverte du protocole PMP est adaptée aux profils moléculaires des tumeurs provenant d'échantillons individuels de patients et, par conséquent, est également capable d'identifier de grandes cohortes de patients représentant des pharmacotypes distincts liés à des biomarqueurs mécanistiques, un alignement qui maximise les chances de succès des essais cliniques orientés vers les biomarqueurs.
L'identification et le ciblage des points de contrôle des tumeurs fondés sur les médicaments constituent une caractéristique de la méthodologie exclusive de DarwinHealth axée sur le développement de médicaments contre le cancer. « Le protocole PMP constitue une approche systématique d'identification et de ciblage de l'ensemble des protéines régulatrices (ou régulateurs principaux) qui contrôlent l'identité transcriptionnelle [état phénotypique] des cellules cancéreuses, une méthode qui distingue cette feuille de route de développement Compound-2-Clinic (C2C) de toutes les autres stratégies disponibles », explique le Dr Mariano Alvarez, directeur scientifique de DarwinHealth. « Fait important, il élargit le concept d'addiction oncogénique aux régulateurs transcriptionnels de l'état des cellules cancéreuses, qui sont universellement présents et, par conséquent, peuvent être disséqués pour chaque tumeur. Le protocole boucle le cercle en séparant ces régulateurs principaux directement du tissu tumoral du patient, puis en utilisant le mécanisme d'action d'un médicament spécifique au contexte - élucidé empiriquement dans des modèles apparentés in vitro —le pipeline prédit la réponse thérapeutique des médicaments en cours d'évaluation dans le contexte qui compte le plus : les essais cliniques. »
Le protocole PMP a été conçu pour combler les lacunes et les limites des approches actuelles en matière de traitement du cancer et de développement de biomarqueurs. « De la même manière qu'un bâtiment repose sur plusieurs piliers - à condition que la destruction d'un seul pilier n'entraîne pas l'effondrement de toute la structure - les approches optimales et durables du traitement du cancer nécessitent de cibler simultanément plusieurs dépendances tumorales", explique le Dr Andrea Califano, professeur et président du Département de biologie des systèmes à l'Université Columbia (https://news.columbia.edu/news/deciphering-cancer-messy-and-complex-were-here-it), et cofondateur de DarwinHealth. « La technologie et l'approche de découverte de médicaments anticancéreux décrites dans ce manuscrit complètent de manière significative la thérapie axée sur l'oncogène en ciblant un répertoire complet de vulnérabilités tumorales, représentées par des protéines régulatrices principales qui sont responsables du maintien de l'état aberrant et des programmes de régulation de la cellule tumorale. »
La plateforme PMP et le pipeline de découverte de médicaments de DarwinHealth sous-tendent la technologie de base que la société a déployée dans le cadre de nombreux partenariats et collaborations scientifiques axés sur l'identification de nouvelles cibles de cancer, la génération de nouveaux biomarqueurs et le développement de médicaments. Le protocole Patient- modèle-patient (PMP) que nous présentons est un pipeline basé sur la biologie des systèmes et axé sur les échantillons tumoraux des patients pour la découverte de médicaments anticancéreux, qui a de nombreuses applications dans le domaine de l'oncologie de précision et de l'immuno-oncologie », explique le Dr Gideon Bosker, cofondateur et PDG de DarwinHealth. « Chaque étape du pipeline de développement et de validation de médicaments Compound-to-Clinic présentée dans Current Protocols, s'appuie sur l'intégration d'algorithmes de calcul et de données expérimentales pour que l'architecture réglementaire ciblée - le « point de contrôle tumoral » - et le mécanisme d'action (MOA) des médicaments évalués soient liés de manière cohérente et efficace au fur et à mesure de la progression du protocole, des lignées cellulaires aux modèles animaux et, enfin, aux patients pour l'application clinique. Son universalité dans le contexte de la biologie du cancer permet au modèle PMP d'être appliqué à un large éventail de tumeurs hématologiques et solides, où de nombreux essais cliniques basés sur cette technologie de découverte de médicaments sont actuellement en cours. De plus, l'application de la technologie PMP pour optimiser la réponse immunitaire et diminuer les effets immunosuppresseurs parmi les sous-types cellulaires - y compris les Tregs, les fibroblastes et les macrophages - dans le microenvironnement tumoral représente l'une des pistes les plus prometteuses pour le développement de médicaments qui peuvent améliorer la réponse des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en reprogrammant les états phénotypiques des cellules immunosuppressives ».
Lorsqu'il est déployé de façon systématique, comme c'est le cas chez DarwinHealth où les applications commerciales du protocole PMP sont continuellement perfectionnées et élargies, le pipeline de découverte de médicaments anticancéreux, de biomarqueurs et de cibles de cancer basé sur le PMP fournit une feuille de route pour l'identification, basée sur la précision et le mode d'action, d'agents thérapeutiques expérimentaux, exclusifs et approuvés par la FDA qui ciblent l'architecture réglementaire des tumeurs et celle des cellules immunocentriques.
À propos de DarwinHealth
DarwinHealth : Precision Therapeutics for Cancer Medicine est une société axée sur les biotechnologies, « Frontiers of Cancer », co-fondée par le PDG Gideon Bosker, MD, et le professeur Andrea Califano, professeur Clyde et Helen Wu de biologie systémique chimique et directeur du département de biologie systémique de l'université de Columbia. La technologie de l'entreprise a été mise au point par le laboratoire Califano au cours des 15 dernières années et peut être utilisée exclusivement sous la licence de l'Université Columbia.
DarwinHealth utilise des algorithmes brevetés de biologie des systèmes pour attribuer à presque tous les patients atteints de cancer des médicaments et des combinaisons de médicaments qui sont les plus susceptibles de produire les meilleurs résultats en matière de traitement. « À l'inverse, ces mêmes algorithmes peuvent également attribuer en priorité des médicaments de recherche et des combinaisons de composés dont le potentiel est inconnu par rapport à un spectre complet de cancers humains et à de nouvelles cibles de cancer, a précisé le Dr Bosker. Une telle capacité rend ces algorithmes inestimables pour les sociétés pharmaceutiques qui cherchent à la fois à optimiser leurs pipelines de composés et leur système d'attribution de médicaments ciblant des tumeurs précises, ainsi qu'à découvrir de nouveaux marqueurs pour pouvoir traiter le cancer sur le plan mécanique. »
La mission de DarwinHealth est de déployer de nouvelles technologies ancrées dans la biologie des systèmes pour améliorer les résultats cliniques du traitement du cancer. Sa technologie de base, l'algorithme VIPER, peut identifier des modules étroitement liés de protéines régulatrices principales qui représentent une nouvelle classe de cibles thérapeutiques actionnables dans le cancer. La méthodologie est appliquée selon deux axes complémentaires : Premièrement, les technologies de DarwinHealth soutiennent l'identification et la validation systématiques de cibles thérapeutiques à un stade plus fondamental et plus profond de la logique de régulation de la cellule cancéreuse. Cela permet à l'entreprise et à ses partenaires scientifiques de mettre à profit les solutions de traitements de prochaine génération selon les dépendances et les mécanismes tumoraux fondamentaux et plus universels. Deuxièmement, du point de vue du développement et de la découverte de médicaments, ces mêmes technologies sont capables d'identifier de nouvelles cibles potentiellement médicamenteuses en se basant sur des régulateurs principaux et des modulateurs en amont de ces cibles. C'est là que l'approche de DarwinHealth, basée sur l'oncotecture, qui met l'accent sur l'élucidation et le ciblage des points de contrôle des tumeurs, apporte ses solutions les plus importantes et repositionne les feuilles de route pour faire progresser la découverte de médicaments et de thérapies contre le cancer, qui sont axés sur la précision.
Les méthodes brevetées, basées sur la médecine de précision, employées par DarwinHealth sont soutenues par un vaste ensemble de publications scientifiques rédigées par les dirigeants scientifiques de l'entreprise, dont le directeur scientifique de DarwinHealth, Mariano Alvarez, qui a co-développé l'infrastructure computationnelle critique de l'entreprise. Ces stratégies exclusives tirent parti de la capacité de rétro-ingénierie et d'analyse de la logique de régulation et de signalisation de la cellule cancéreuse à l'échelle du génome, en intégrant des données provenant d'essais in silico, in vitro, et in vivo. Il s'agit d'une plateforme de caractérisation et de découverte de médicaments totalement intégrée, conçue pour élucider, accélérer et valider des trajectoires de développement précises pour les actifs pharmaceutiques, afin que leur plein potentiel clinique et commercial puisse être réalisé. Pour plus d'informations, rendez-vous sur : www.DarwinHealth.com.
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