Estudio de resultados demuestra que evolocumab reduce el colesterol LDL a niveles sin precedentes sin afectar la función cognitiva y reduce el riesgo de eventos cardiovasculares

THOUSAND OAKS, California, 30 de marzo de 2017 /PRNewswire/ -- Amgen (NASDAQ:AMGN) anunció los resultados del estudio de eventos cardiovasculares FOURIER realizado en 27,564 pacientes, que demostró por primera vez que reducir al máximo los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) con el uso de evolocumab, más allá de lo que es posible con la mejor terapia  que existe en la actualidad, conduce a una reducción en eventos cardiovasculares mayores, incluyendo ataques cardíacos, derrames cerebrales y revascularización coronaria.

El estudio se diseñó estadísticamente en torno al criterio compuesto de valoración de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, por sus siglas en inglés) del primer infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular (criterio clave de valoración secundario) y se encontró que adicionar el uso de evolocumab al tratamiento óptimo con estatinas resultó en una disminución estadísticamente significativa del 20 por ciento de esos eventos (p<0.001). Este robusto beneficio en este indicador objetivo comenzó tan pronto como a los seis meses y siguió observándose a través de la mediana de 2,2 años del estudio. De hecho, la magnitud de la reducción del riesgo del criterio de valoración que combinó eventos cardiovasculares adversos mayores MACE creció con el tiempo, de 16 por ciento en el primer año a 25 por ciento más allá del primer año.

El estudio también demostró una reducción estadísticamente significativa del 15 por ciento (p<0.001) en el riesgo del criterio de valoración compuesto (primario) MACE, el cual incluyó la hospitalización por angina inestable, revascularización coronaria, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular.

Los pacientes tratados con evolocumab experimentaron una reducción en el riesgo de ataque cardíaco (27 por ciento, p nominal <0,001), accidente cerebrovascular (21 por ciento, p nominal 0,01) y revascularización coronaria (22 por ciento, p nominal <0,001). De manera consistente con los ensayos recientes de disminución más intensa de LDL, no se observó ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular^1-5. Igualmente, no se observó ningún efecto sobre la hospitalización por angina inestable. En un análisis exploratorio, la reducción relativa del riesgo de ataque cardíaco mortal o no fatal o de accidente cerebrovascular fue de 19 por ciento en el primer año (p = 0,003) y 33 por ciento más allá del primer año (p <0,00001).

"Mostramos por primera vez en un estudio dedicado a resultados de eventos que la disminución del colesterol LDL con inhibición de PCSK9 da lugar a beneficios cardiovasculares clínicamente significativos", dijo Marc S. Sabatine, MD, MPH, presidente del Grupo de Estudio TIMI, Lewis Dexter, MD, Catedrático distinguido en Medicina Cardiovascular en el Brigham and Women's Hospital, y Profesor de Medicina de Harvard. "Estos beneficios se lograron con la reducción del colesterol LDL a una mediana de  30 mg/dL, que está muy por debajo de los objetivos actuales, y la magnitud de la reducción del riesgo aumentó cuanto más tiempo los pacientes estuvieron en tratamiento. Estos resultados comprueban la necesidad de la reducción vigorosa  a largo plazo del colesterol LDL en los pacientes con enfermedad cardiovascular".

Cuando se agregó evolocumab a la terapia con estatinas, se redujo el C-LDL de una mediana de 92 a 30 mg / dL, una reducción del 59 por ciento a la semana 48, que se mantuvo durante todo el ensayo. A las 48 semanas, el C-LDL se redujo a al menos 25 mg / dL en el 42 por ciento de los pacientes tratados con evolocumab, en comparación con <0,1 por ciento en el grupo con placebo (p <0,001). Además, el tratamiento con evolocumab tuvo efectos favorables sobre otros parámetros de lípidos.

"Este es cambio de paradigma para los pacientes de alto riesgo. A pesar de que estos pacientes fueron tratados de manera óptima con las últimas terapias, todavía estaban en alto riesgo de un evento cardiaco adicional. Es notable ver un impacto tan grande en la reducción de eventos cardiacos en esta población de pacientes que estuvo en tratamiento con evolocumab por dos años ", dijo Sean E. Harper, MD, Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen. "El beneficio absoluto será aún mayor de lo que observamos en el ensayo de resultados de evolocumab, ya que la tasa de eventos cardiovasculares en la práctica clínica es alrededor de 2-3 veces mayor que lo que normalmente se informa en un ensayo de resultados rigurosamente controlado".

Evolocumab fue desarrollado a partir del trabajo pionero de los científicos de Amgen, quienes expusieron la interacción entre la PCSK9 y el receptor LDL (RLDL), incluyendo el sitio en el cual el receptor LDL se une a la PCSK9, y desarrollaron anticuerpos que se unen a la PCSK9 en ese sitio y bloquean la interacción de la PCSK9 con el receptor LDL. Estos avances científicos se reflejaron en la propiedad intelectual sobre los anticuerpos de la PCSK9 que protegen a evolocumab. Un amplio conjunto de ensayos clínicos posteriores demostró la eficacia de evolocumab en la reducción del C-LDL, la regresión de la aterosclerosis coronaria, y ahora finalmente en la reducción del riesgo de sufrir eventos cardiovasculares adversos mayores. Desde su inicio, el programa ha demostrado el poder de validación humana de una meta terapéutica basada en el entendimiento de la genética, un enfoque que desempeña una función cada vez más importante en todos los productos terapéuticos de Amgen.

No se identificaron nuevos problemas de seguridad en este gran ensayo clínico que incluyó alrededor de 60.000 años-paciente de seguimiento; esto incluyó la evaluación de pacientes que alcanzaron niveles muy bajos de C-LDL. En particular, no se observaron diferencias notables entre los brazos de tratamiento en la tasa global de eventos adversos, eventos adversos graves o eventos adversos que condujeron a la interrupción del fármaco del estudio. Asimismo, los índices de presencia de nuevos casos de diabetes (8,1 por ciento de evolocumab, 7,7 por ciento de placebo), efectos secundarios musculares (5,0 por ciento de evolocumab, 4,8 por ciento de placebo), cataratas (1,7 por ciento de evolocumab, 1,8 por ciento de placebo), eventos neurocognitivos adversos (1.6 evolocumab, 1,5 por ciento de placebo) y reacciones alérgicas (3,1 por ciento de evolocumab, 2,9 por ciento de placebo) fueron similares entre los dos brazos. Las reacciones en el sitio de inyección fueron más frecuentes con evolocumab que con placebo (2,1 por ciento de evolocumab, 1,6 por ciento de placebo). En el brazo de evolocumab, se detectaron nuevos anticuerpos de unión post-basal en 43 pacientes (0,3 por ciento) y anticuerpos neutralizantes en ninguno.

Respecto a los resultados detallados del ensayo de función cognitiva (EBBINGHAUS) de evolocumab que evaluó el impacto sobre la función cognitiva en 1,974 pacientes incluidos en el estudio FOURIER sobre los resultados cardiovasculares de evolocumab. El estudio demostró que el efecto de evolocumab en el criterio de valoración primario de la función ejecutiva no era inferior al placebo. Además, no hubo diferencia estadística entre evolocumab y el placebo en los demás parámetros cognitivos evaluados, como: memoria operativa, función de memoria y velocidad psicomotora (criterios de valoración secundarios).

"Durante mucho tiempo ha habido un debate respecto a que los bajos niveles de colesterol LDL podrían ocasionar efectos negativos en la memoria u otras funciones cognitivas", dijo el doctor Robert P. Giugliano del Brigham and Women's Hospital en Boston, e investigador principal del estudio. "No encontramos evidencia de una disminución en la función neurocognitiva después de casi dos años de tratamiento con evolocumab usando una serie especializada de pruebas neuropsicológicas. También pedimos a los pacientes y a sus médicos que proporcionaran sus evaluaciones y no se encontraron diferencias entre evolocumab y el placebo. Estos hallazgos proporcionan un fuerte sustento sobre la seguridad de la reducción del colesterol LDL con evolocumab a niveles muy por debajo de los objetivos actuales de tratamiento".

En la cohorte primaria de 1,204 pacientes, con una mediana de seguimiento de 19 meses, el cambio de la puntuación bruta del valor inicial del índice de estrategia de memoria operativa espacial de la función ejecutiva fue similar en los grupos evolocumab y placebo (puntuación promedio del valor inicial de 17.8; cambio promedio del valor inicial -0.2 frente a -0.3, respectivamente). El criterio de valoración primario estaba por debajo del margen especificado previamente, lo que demostró que no era inferior. El criterio de valoración primario fue determinado por el índice de estrategias de la Memoria de Trabajo Espacial de la función ejecutiva de la Batería Automatizada de Prueba Neuropsicológica de Cambridge (CANTAB por sus siglas en inglés), una prestigiosa herramienta de evaluación cognitiva computarizada que es independiente del idioma y la cultura y está basada en tabletas.

"Estos resultados, de uno de los ensayos controlados aleatorizados más grandes sobre la función cognitiva, demuestran claramente que disminuir el colesterol LDL a niveles sin precedentes con evolocumab no afectó negativamente la cognición", dijo el doctor Sean E. Harper, Vicepresidente Ejecutivo de Investigación y Desarrollo de Amgen. "Estos resultados además sustentan la seguridad de evolocumab como un tratamiento eficaz para disminuir las el colesterol LDL sin efectos negativos observados en la memoria u otras funciones cognitivas".

Los resultados del criterio de valoración secundario en los tres criterios cognitivos: memoria operativa, la función de la memoria y la velocidad psicomotriz fueron consistentes con el resultado del criterio de valoración primario. Los pacientes tratados con evolocumab experimentaron un cambio respecto al valor inicial similar al del placebo en los tres dominios cognitivos probados: puntajes de errores de memoria operativa espacial entre los diferentes tipos de tratamiento (valor inicial 21.0, evolocumab -0.5 frente a placebo -0.9), errores totales de aprendizaje de pares asociados ajustados (valor inicial 25.8, evolocumab -1.5 frente a -1.5 con placebo), tiempo mediano de reacción de cinco opciones (RTI) (valor inicial 355.9, 5.2 milisegundos con evolocumab frente a 0.9 milisegundos con el placebo). Los cambios desde el valor inicial en la puntuación de la composición global fueron similares entre los grupos de tratamiento (valor inicial -0.008, cambios con evolocumab 0.03 frente a 0.06 con el placebo). Los resultados en la cohorte completa fueron consistentes con los de la cohorte primaria.

En un análisis exploratorio, estos resultados fueron consistentes independientemente de los niveles alcanzados de colesterol LDL, incluyendo 661 pacientes con el nivel más bajo de colesterol LDL (<25 mg/dl).

En el estudio EBBINGHAUS, las tasas de eventos neurocognitivos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento. En la cohorte completa, se reportaron 19 (1.9 por ciento) casos neurocognitivos adversos en el grupo de evolocumab en comparación con 16 (1.6 por ciento) casos en el grupo placebo.  En los 27,564 pacientes del estudio FOURIER de resultados cardiovasculares, los eventos adversos neurocognitivos se reportaron en 1.6 por ciento en el grupo de evolocumab en comparación con el 1.5 por ciento en el grupo placebo. Los eventos adversos identificados en EBBINGHAUS fueron consistentes con los eventos identificados en FOURIER.

Diseño del Estudio de Resultados Cardiovasculares (FOURIER) con Evolocumab
FOURIER (Investigación de Resultados Cardiovasculares Adicionales con Inhibición de PCSK9 en pacientes con Alto Riesgo), es un estudio multinacional de Fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar si el tratamiento con evolocumab, en combinación con el tratamiento con estatinas, comparado con placebo más tratamiento con estatinas, reduce los eventos cardiovasculares. El criterio de valoración primario es el momento de muerte cardiovascular, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. El criterio de valoración secundario clave es el momento de muerte cardiovascular, infarto al miocardio o accidente cerebrovascular.

Los pacientes elegibles con altos niveles de colesterol (C-LDL ≥70 mg/dl) o con colesterol no HDL ≥100 mg/dl) y con enfermedad ateroesclerótica cardiovascular clínicamente evidente, en más de 1,200 sitios de estudio en todo el mundo, se distribuyeron al azar para recibir evolocumab por vía subcutánea, 140 mg cada dos semanas o 420 mg una vez al mes, más una dosis óptima de estatinas; o placebo, por vía subcutánea, cada dos semanas o una vez al mes, más una dosis efectiva de estatinas. El tratamiento óptimo con estatinas se definió como al menos 20 mg de atorvastatina o equivalente al día con una recomendación de al menos 40 mg de atorvastatina o equivalente al día, donde esté aprobado. El estudio fue dirigido por los eventos y continuó hasta que por lo menos 1,630 pacientes experimentaran un criterio de valoración secundario clave.

Diseño del estudio de la función cognitiva de evolocumab (EBBINGHAUS)
EBBINGHAUS (Evaluación de la influencia del anticuerpo de unión de PCSK9 en la salud cognitiva en pacientes con elevado riesgo cardiovascular, por sus siglas en inglés) es un ensayo de no inferioridad aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 1,974 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente evidente, inscritos en el ensayo de resultados cardiovasculares de evolocumab (FOURIER). La evaluación primaria de no inferioridad del índice de estrategia de memoria operativa espacial del criterio de evaluación primario de la función ejecutiva (evaluación de la función ejecutiva o pensamiento de alto nivel y toma de decisiones) se realizó en la cohorte primaria de 1,204 pacientes que se inscribieron en o antes de la primera dosis del producto en etapa de investigación y tuvo al menos una evaluación posterior al valor inicial de CANTAB. La cohorte completa (1,974 pacientes) incluyó a todos los pacientes aleatorizados. El criterio de valoración primario se evaluó comparando el intervalo de confianza al 95% (IC) con el margen de no inferioridad especificado previamente para la diferencia de tratamiento entre evolocumab y el placebo. Los criterios de valoración secundarios fueron el puntaje entre errores de memoria de trabajo espacial de CANTAB (evaluación de la memoria de trabajo, o la capacidad de mantener el material en mente mientras el material se procesa activamente); los errores totales de aprendizaje de pares asociados ajustados de CANTAB (evaluación de la función de memoria, o la capacidad de almacenar y recuperar información asociando un evento con un tiempo y un lugar); y el tiempo mediano de reacción de cinco elecciones del tiempo de reacción de CANTAB (evaluación de la velocidad psicomotriz, que es responsable de detectar y responder a un estímulo). Respecto a todos los tres criterios de valoración secundarios, el IC al 95 por ciento para la diferencia de tratamiento estimada entre evolocumab y placebo eran iguales.

Los criterios de valoración primarios y secundarios se evaluaron con el uso de una herramienta basada en tabletas al inicio del estudio, 24 semanas, anualmente y al final del estudio. El análisis primario comparó el cambio promedio con respecto al valor basal en pacientes que tuvieron una evaluación cognitiva de referencia en o antes del primer día del medicamento en estudio.

Acerca de evolocumab
Evolocumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la proproteína convertasa subtilisina / Kexina tipo 9 (PCSK9). Evolocumab se une a la PCSK9 e inhibe la unión de PCSK9 circulante al receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), esto evita la degradación de LDLR mediada por PCSK9 y permite que el LDLR se recicle de vuelta en la superficie de las células hepáticas. Al inhibir la unión de PCSK9 a LDLR, evolocumab incrementa el número de LDLR disponible para depurar la LDL de la sangre, disminuyendo así los niveles de C-LDL⁶.

Evocolumab está aprobado en más de 40 países, incluyendo EE. UU., México, Japón, Canadá y en todos los 28 países miembros de la Unión Europea. Las solicitudes en otros países se encuentran en proceso.

Acerca de Amgen en el Área Terapéutica Cardiovascular
Con base en más de tres décadas de experiencia en el desarrollo de medicamentos biotecnológicos para pacientes con enfermedades graves, Amgen se dedica a responder importantes preguntas científicas para el cuidado avanzado y la mejora en la calidad de vida de los pacientes con enfermedades cardiovasculares, la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial¹. La investigación en Amgen de las enfermedades cardiovasculares y de sus potenciales opciones de tratamiento, es parte de un atributo creciente en Amgen que utiliza la genética humana para identificar y validar ciertos blancos farmacológicos. A través de sus propios esfuerzos en investigación y desarrollo, así como sus colaboraciones, Amgen construye un portafolio robusto en materia cardiovascular que consiste en varias moléculas aprobadas y en investigación, como parte de un esfuerzo para dirigirse a múltiples necesidades importantes actuales de pacientes que no se han cumplido, tales como el colesterol alto y la insuficiencia cardiaca.

Acerca de Amgen
Amgen está comprometido a detonar el potencial de la biología para pacientes que sufren de enfermedades graves con el descubrimiento, desarrollo, fabricación y lanzamiento de tratamientos humanos innovadores. Este enfoque comienza con el uso de herramientas como la genética humana avanzada para develar las complejidades de las enfermedades y comprender los fundamentos de la biología humana.

Amgen se enfoca en áreas de necesidades médicas no satisfechas y aprovecha su experiencia para buscar soluciones que mejoren los resultados de salud mejorando de manera drástica las vidas de las personas. Amgen, pionero de la biotecnología desde 1980, se ha convertido en una de las empresas independientes líderes a nivel mundial en biotecnología, llegando a millones de pacientes y desarrollando una cartera de medicamentos con importante potencial.

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REFERENCIAS

1. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
2. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.
3. Pederson TR, et al. JAMA. 2005; 294:2437-2445.
4. Search Collaborative Group Lancet 2010; 376: 1658–69.
5. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015;372:2387-2397.
6. Repatha^® U.S. Prescribing Information. Amgen.
7. World Health Organization. Cardiovascular diseases (CVDs) fact sheet.  http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/ Consultado en marzo de 2017.

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FUENTE Amgen

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