Des structures réceptrices du glucagon révèlent un mécanisme de spécificité de protéines G

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Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

Mar 19, 2020, 14:00 ET

SHANGHAI, 19 mars 2020 /PRNewswire/ -- Les scientifiques du Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) de l'Académie chinoise des sciences, conjointement avec des scientifiques de l'Institut de biophysique (IBP) de l'Académie chinoise des sciences et l'université Monash ont récemment déterminé deux structures par cryomicroscopie électronique (cryo-ME) du récepteur humain du glucagon (GCGR) en complexe avec le glucagon et des classes distinctes de protéines G, Gs ou Gi. L'étude sera publiée dans Science le 20 mars 2020.

The new Science study reports the cryo-EM structures of GCGR that plays a key role in glucose homeostasis and serves as an important drug target for type 2 diabetes. The image shows the active structure of GCGR bound to glucagon (blue and red cartoon, top left corner). The two G proteins that bind to GCGR are shown as surfaces at the bottom. The subunits of Gs are colored orange, gray, and blue. The subunits of Gi are colored red, gray, and blue. (Image by HAN Shuo)

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) jouent un rôle essentiel dans la transduction du signal cellulaire et ont un rôle important comme cibles thérapeutiques dans un grand nombre de maladies. En se liant sur des agonistes extracellulaires, les RCPG stimulent diverses voies de signalisation en recrutant diverses protéines G (Gs, Gi, Gq, etc.) afin de servir d'intermédiaires dans une vaste diversité de fonctions physiologiques. Le couplage sélectif entre un RCPG et des protéines G spécifiques est essentiel pour l'action biologique du récepteur.

Toutefois, les détails moléculaires définissant comment un RCPG individuel reconnaît différents sous-types de protéines G restent insaisissables, ce qui limite la compréhension des mécanismes de transduction de signaux de RCPG.

Cette étude apporte des perspectives précieuses sur le couplage RCPG pléiotropique – protéine G et la spécificité des protéines G. L'observation la plus passionnante est que la sixième hélice transmembranaire (hélice VI) du GCGR adopte une orientation similaire vers l'extérieur dans les deux structures du GCGR liées aux protéines G en formant une cavité de liaison commune permettant de recevoir les protéines Gs et Gi. Cette poche de liaison commune de protéines G est conforme à la pléiotropie de signalisation du GCGR et elle permet une efficacité maximale en activant diverses voies.

Bien que le GCGR effectue le couplage sur les deux protéines G par l'intermédiaire de la poche commune, il l'effectue selon différents modes d'interaction tenant compte de la spécificité des protéines G. L'interface d'interaction mesurée entre le GCGR et les Gs est bien plus grande que pour les Gi, d'où une plus grande affinité de liaison des Gs sur le récepteur. Ceci offre une base structurelle pour un couplage préférentiel du GCGR sur les Gs.

Sur la base des structures des complexes GCGR – protéines G, les chercheurs ont réalisé des études fonctionnelles approfondies en faisant appel à des techniques comme la mutagenèse, l'activation de protéines G et la signalisation cellulaire afin d'explorer les rôles de résidus clés dans l'interface de liaison récepteur – protéines G dans l'activation des Gs et Gi. Les résultats indiquent que des différences conformationnelles dans les boucles intracellulaires et les chaînes latérales de résidus dans le récepteur sont suffisantes pour guider la sélectivité des protéines G.

Ces conclusions ouvrent de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments grâce à la conception de ligands biaisés de façon à bloquer sélectivement une voie spécifique de signalisation, et ayant ainsi pour résultat une réduction des effets secondaires.

Photo : https://mma.prnewswire.com/media/1134716/cryo_EM_structures_GCGR.jpg