Se presentan los resultados del último estudio pivotal de fase III de Fycompa® (perampanel) antes de su comercialización en Europa

HATFIELD, Reino Unido, August 21, 2012 /PRNewswire/ --



También se han publicado los resultados del estudio de seguridad y eficacia a largo plazo

Hoy se publican en Epilepsy^® (en su versión online)los resultados del último estudio pivotal de fase III y el estudio de extensión de fase III a largo plazo sobre Fycompa^® (perampanel). Los resultados del estudio 305, uno de los tres estudios pivotales internacionales, y el estudio de extensión sobre perampanel dan más peso al creciente dossier de evidencia clínica que respalda la eficacia y la seguridad de este nuevo tratamiento.^[1,2]

Perampanel es el único fármaco antiepiléptico homologado en Europa que actúa de forma selectiva sobre los receptores AMPA del glutamato, el cual  tiene un papel esencial en la generación y propagación de las crisis.^[3]  Este tratamiento, el primero en su clase, actúa de forma selectiva sobre la transmisión de las crisis bloqueando los efectos del glutamato, que puede iniciar y propagar las crisis.

El estudio 305 demostró que, como tratamiento coadyuvante, perampanel una vez al día se tolera adecuadamenteen el control de las crisis en pacientes a partir de 12 años de edad con crisis de inicio parcial resistentes al tratamiento.El estudio 305 es uno de los tres estudios fundamentales de fase III del programa de ensayos clínicos EXPLORE (EXamining Perampanel ObservationsfromResearchExperience).^[1]

Los resultados provisionales del estudio 307, que coinciden con otros resultados del programa de ensayos clínicos de fase III, indican que perampanel tiene un perfil de tolerabilidad favorable en pacientes con crisis de inicio parcial resistentes al tratamiento a largo plazo.Asimismo, la disminución de la frecuencia de las crisis y el aumento de las tasas de respuesta fueron uniformes y se mantuvieron en estos pacientes durante 1-2 años de tratamiento continuado con perampanel.^[2]El estudio 307 es un estudio de extensión abierto para pacientes epilépticos que completaron la fase doble ciego de tres ensayos fundamentales de fase III (los estudios 304, 305 y 306).

"La publicación de estos datos alentadores llega en un momento importante para perampanel.Aparecen después de la publicación de los resultados pivotales del programa de desarrollo clínico del tratamiento publicado en el número de este mes de Neurology y de su aprobación por la Comisión Europea el 23 de julio de 2012", señala el Dr. Antonio Laurenza, director ejecutivo y responsable de epilepsia en la unidad de creación de productos de neurociencias de Eisai."La suma de estos resultados refuerzan el perfil de tolerabilidad de perampanel y demuestran el control de las crisis a largo plazo".

Estudio 305

En el estudio 305 se aleatorizó a 386 pacientes, que fueron tratados con la medicación del estudio. De estos, 321 pacientes completaron el estudio. Las tasas de respuesta del 50% (análisis por intención de tratar) fueron del 14,7%, 33,3% (p = 0,002) y 33,9% (p < 0,001) respectivamente con placebo, perampanel 8 mg y perampanel 12 mg, con mejoras significativas frente al placebo con perampanel 8 mg y 12mg. El cambio porcentual de la mediana frente a la situación inicial en la frecuencia de crisis/28 días (análisis por intención de tratar [IDT]) fue del -9,7%, -30,5% y -17,6% con placebo, 8 mg (p < 0,001) y 12 mg (p = 0,011), respectivamente, con reducciones significativas en comparación con el placebo con perampanel 8 mg y 12 mg. En las crisis parciales complejas y las crisis parciales con generalización secundaria, el cambio porcentual de la mediana de frecuencia fue del -32,7% (8 mg), -21,9 (12 mg) y -8,1% (placebo), con reducciones significativas con perampanel 8 mg (p < 0,001) y 12 mg (p = 0,005). Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes derivados del tratamiento (observados en ≥10% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento) fueron náuseas, somnolencia, fatiga y dolor de cabeza, y se sugiere un efecto de la dosis evidente en todos excepto el dolor de cabeza.^[1]

Estudio 307

En total, 1.218 pacientes participaron en el estudio 307. En la fecha de corte provisional, había 1.186 pacientes en el grupo de análisis de seguridad; 1.089 (91,8%) pacientes tuvieron una exposición a perampanel de >16 semanas, 580 (48,9%) pacientes tuvieron una exposición de >1 año, y 19 (1,6%) pacientes una exposición de >2 años.En el análisis provisional, 840 (70,8%) pacientes permanecieron en el tratamiento con perampanel.Se ajustó la dosis para la gran mayoría de los pacientes (n=1.084 [91%]) en 10 mg o 12 mg/día.La mediana de duración (rango) de exposición fue de 51,4 (1,1-128,1) semanas.Se notificaron AA derivados del tratamiento en el 87,4% de los pacientes.Los más frecuentes fueron náuseas (43,9%), somnolencia (20,2%), dolor de cabeza (16,7%) y fatiga (12,1%).Se notificaron AA graves en el 13,2% de los pacientes.^[2]

En el grupo de análisis ITT (n=1.207), se redujo la frecuencia de todas las crisis durante las primeras 26 semanas del tratamiento con perampanel en los pacientes con una exposición a perampanel de al menos 26 semanas (n=1.006 [83,3%]); esta reducción se mantuvo en los pacientes con una exposición de al menos un año (n=588 [48,7%]).Los cambios porcentuales en la mediana de frecuencia de las crisis en los pacientes incluidos en cada uno de los intervalos de 13 semanas del tratamiento con perampanel fueron de -39,2% en las semanas 14-26 (n=1114), -46,5% en las semanas 40-52 (n=731) y 58,1% en las semanas 92-104 (n=59).Las tasas de respuesta al tratamiento en pacientes incluidos en cada intervalo de 13 semanas de tratamiento con perampanel fueron del 41,4% en las semanas 14-26 (n=1.114), del 46,9% en las semanas 40-52 (n=731) y del 62,7% en las semanas 92-104 (n=59).Durante el periodo de conversión enmascarada, la reducción de la frecuencia de las crisis en los pacientes previamente aleatorizados con placebo (-42,4%, n=369) fue similar a la de los pacientes previamente aleatorizados con perampanel (-41,5%, n=817).^[2]

Perampanel está autorizado en la Unión Europea como tratamiento coadyuvante para pacientes a partir de 12 años de edad con crisis de inicio parcial, con generalización secundaria o sin ella.^[4] Perampanel, descubierto y desarrollado por Eisai en Europa y Japón, es el primer tratamiento autorizado con eficacia clínica en ensayos clínicos de fase III contra las crisis de inicio parcial al bloquear de manera selectiva (no competitiva) la neurotransmisión excitativa postsináptica mediada por los receptores AMPA.^[5,6] La producción de perampanel para todo el mundo se realizará en la sede de Eisai para EMEA (Europa, Oriente Medio, África y Rusia), situada en Hatfield, Reino Unido.

El desarrollo de perampanel subraya la misión de Eisai,cuidado de la salud humana hhc por sus siglas en inglés(human healthcare)el compromiso de la empresa con el desarrollo de soluciones innovadoras para la prevención, tratamiento y cura de enfermedades para mejorar la salud y el bienestar de las personas en todo el mundo. Eisai muestra su compromiso con el área terapéutica de la epilepsia y con la satisfacción de las necesidades médicas no cubiertas de los pacientes y sus familias.

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Información para redactores

Acerca del estudio 305

El estudio 305 se proponía evaluar la eficacia y la seguridad de la dosis de perampanel 8 mg y 12 mg una vez al día en pacientes con crisis de inicio parcial no controladas tratados con entre 1 y 3 FAE de forma concomitanteFue un estudio multicéntrico doble ciego controlado por placebo en pacientes a partir de 12 años de edad con crisis continuas a pesar del tratamiento previo con al menos dos FAE y que en ese momento tomaban entre 1 y 3 FAE. Se realizó una aleatorización idéntica de perampanel 8 mg, 12 mg o placebo oral una vez al día. Los pacientes iniciaron una fase de tratamiento doble ciego de 19 semanas que incluyó un periodo de ajuste de la dosis de 6 semanas, con incrementos de la dosis de 2 mg cada semana, seguido de un periodo de mantenimiento de 13 semanas.^[1]

Los criterios de valoración de eficacia principales fueron la tasa de respuesta al tratamiento (proporción de pacientes que presentaron una reducción de ≥50% en la frecuencia de las crisis durante el tratamiento por 28 días frente a la situación inicial) y el cambio porcentual en la frecuencia de las crisis por 28 días frente a la situación inicial previa a perampanel.El criterio de valoración secundario fue el cambio porcentual en la frecuencia de las crisis parciales complejas y las crisis con generalización secundaria.Los AA se controlaron durante todo el estudio.^[1]

Acerca del estudio 307

El estudio 307 se diseñó para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y los datos de resultados de las crisis durante el tratamiento a largo plazo con perampanel coadyuvante una vez al día (hasta 12 mg/día) en pacientes con crisis de inicio parcial resistentes al tratamiento. Fue un estudio de extensión abierto (OLE) para pacientes que completaron la fase doble ciego de tres ensayos fundamentales de fase III (los estudios 304, 305 y 306).^[2]

El estudio constaba de dos fases: una fase de tratamiento abierta (que incluía un periodo de conversión de 16 semanas y un periodo de mantenimiento previsto de 256 semanas) y una fase de seguimiento de 4 semanas.Se ajustó la dosis de los pacientes a ciegas durante el periodo de conversión hasta la dosis máxima individual tolerada (máximo 12 mg/día).Se controlaron los AA durante todo el estudio y se registró la frecuencia de las crisis.La fecha provisional de corte de datos para los análisis fue el 1 de diciembre de 2010.^[2]

Acerca de perampanel

Eisai ha desarrollado perampanel para el tratamiento coadyuvante de las crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria, en pacientes con epilepsia a partir de 12 años. Perampanel es un antagonista altamente selectivo y no competitivo de los receptores AMPA (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico) del glutamato que ha mostrado reducción de las crisis en estudios de fase II y III.Los receptores de AMPA, presentes en gran número en casi todas las neuronas excitatorias, transmiten las señales generadas por el neurotransmisor excitatorio glutamato en el cerebro, que están implicadas en las enfermedades del sistema nervioso central caracterizadas por un exceso de señales neuroexcitatorias, como la epilepsia, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos del movimiento, el dolor y los trastornos psiquiátricos.Perampanel es el primer fármaco homologado de esta clase para el tratamiento adyuvante de las crisis epilépticas de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes con epilepsia a partir de 12 años.

Acerca de los estudios de fase III de perampanel (estudios 306, 305 y 304)

El plan de desarrollo clínico de perampanel constó de tres estudios pivotales de fase III: los estudios 306, 305 y 304, en los que participaron un total de 1480 pacientes. El objetivo principal del estudio 306 era identificar la dosis mínima eficaz e incluía cuatro grupos de tratamiento (placebo, 2 mg, 4 mg y 8 mg). Los estudios 304 y 305 incluían tres grupos (placebo, 8 mg y 12 mg) y estaban destinados a evaluar un rango posológico más amplio.

El diseño de los estudios fuesimilar: estudios globales, aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, con aumento de la dosis y de grupos paralelos. Los criterios de valoración principales y secundarios eran los mismos en todos los estudios: cambio porcentual en la frecuencia de las crisis, índice de respuesta al tratamiento del 50%, reducción porcentual de las crisis parciales complejas y con generalización secundaria, y evaluación de la respuesta a la dosis. El criterio de valoración principal para EMA es el del índice de respuesta al tratamiento del 50% y para la FDA es la mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las crisis.

Estudio 306^[6]: Australia, Bulgaria, China, República Checa, Alemania, España, Estonia, Hong Kong, Hungría, la India, Italia, Corea del Sur, Lituania, Letonia, Malasia, Filipinas, Polonia, Portugal, Rumanía, Rusia, Serbia y Montenegro, Tailandia, Taiwán y Ucrania

El estudio 306 mostró que perampanel era bien tolerado y eficaz para reducir la mediana de frecuencia de las crisis y aumentar los índices de respuesta al tratamiento. Los resultados mostraron específicamente lo siguiente:

• Los índices de respuesta al tratamiento del 50% en comparación con el placebo en la población ITT (por intención de tratar) fueron: 2 mg = 20,6% (p=ns), 4 mg = 28,5% (p=0,013) y 8 mg = 34,9% (p<0,001) frente al 17,9% con placebo.
• La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las crisis en la población ITT fue: 2 mg = -13,6% (p=0,420), 4 mg = -23,3% (p=0,003), 8 mg = -30,8% (p<0,0001) frente al -10,7% con placebo.
• Los acontecimientos adversos derivados del tratamiento más frecuentes fueron mareos, somnolencia y dolor de cabeza.

Estudio 305^[1]: Austria, Finlandia, Australia, Bélgica, Alemania, Francia, Gran Bretaña, Grecia, la India, Israel, Países Bajos, Italia, Rusia, Suecia, Estados Unidos y Sudáfrica

Se observó una diferencia significativa en la mediana de cambio porcentual en la frecuencia de las crisis con perampanel 8 mg y 12 mg. Concretamente, los resultados preliminares del estudio 305 mostraron lo siguiente:

• Los índices de respuesta al tratamiento del 50% en comparación con el placebo en la población ITT fueron: 8 mg = 33,3% (p=0.0018), 12 mg = 33,9% (p<0.001) frente al 14,7% con placebo.
• La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las crisis en la población ITT fue: 8 mg = -30,5% (p<0.001), 12 mg = -17,6% (p=0.011) frente al -9,7% con placebo.
• Los acontecimientos adversos comunicados con mayor frecuencia fueron mareos, somnolencia, fatiga y dolor de cabeza.

Estudio 304^[7]: EE. UU., Canadá, México, Chile y Argentina

El estudio 304 mostró resultados coherentes en cuanto a la eficacia y la tolerabilidad de perampanel administrado como tratamiento a pacientes con crisis de inicio parcial. Concretamente:

• Los índices de respuesta al tratamiento del 50% en comparación con el placebo en la población IDT fueron: 8 mg = 37,6% (p=0,0760), 12 mg = 36,1% (0,0914) frente al 26,4% con placebo.
• La mediana del cambio porcentual en la frecuencia de las crisis en la población IDT fue: 8 mg = -26,3% (0,0261), 12 mg = -34,5% (p=0,0158) frente al -21,0% con placebo.
• Los efectos secundarios más comunes fueron mareos, somnolencia, dolor de cabeza, caídas, irritabilidad y ataxia.

Acerca de la epilepsia

La epilepsia es uno de los trastornos neurológicos más frecuentes en el mundo afectando aproximadamente a 8 de cada 1.000 personas en Europa. Se calcula que seis millones de personas en Europay alrededor de 50 millones de personas en todo el mundo viven con epilepsia.^[8,9] La epilepsia se caracteriza por la generaciónanormal de impulsos desde las células nerviosas del cerebro que causan las crisis. Según el tipo, las crisis pueden limitarse a una parte del cerebro (parciales) o pueden ser generalizadas cuando le afectan en su totalidad.

Los pacientes también pueden experimentar sensaciones anormales, alteraciones del comportamiento o alteraciones de la consciencia. La epilepsia es un trastorno que tiene muchas causas posibles. Con frecuencia estas causas son desconocidas. Sin embargo, cualquier factor que altere la actividad normal de las neuronas, desde una enfermedad hasta daños cerebrales o tumores, puede producir una crisis.

Acerca de Eisai Europa en relación con la epilepsia

Eisai tiene un compromiso con el desarrollo y comercialización de nuevos tratamientos muy beneficiosos para mejorar las vidas de las personas que padecen epilepsia. El desarrollo de fármacos antiepilépticos (FAE) es una de las principales áreas estratégicas de Eisai en el mercado europeo.

En Europa, Eisai comercializa actualmente tres medicamentos:

• Zonegran^® (zonisamida) como monoterapia y tratamiento coadyuvante en pacientes adultos con crisis de inicio parcial con generalización secundaria o sin ella. (Zonegran está bajo licencia de Dainippon Sumitomo Pharma)
• Zebinix^® (acetato de eslicarbazepina) como tratamiento adyuvante en pacientes adultos con crisis de inicio parcial, con o sin generalización secundaria. En España, el representante local del laboratorio titular de la autorización de comercialización de Zebinix® en la Unión Europea es Bial Industrial Farmacéutica, S.A.
• Inovelon^® (rufinamida) para el tratamiento adyuvante en pacientes de 4 y más años de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.

Con filiales en los Estados Unidos, Asia, Europa y Japón, Eisai tiene más de 11.000 empleados en todo el mundo. En Europa, Eisai tiene filiales comerciales en más de 20 países que incluyen el Reino Unido, Francia, Alemania, Italia, España, Suiza, Suecia, Irlanda, Austria, Dinamarca, Finlandia, Noruega, Portugal, Islandia, República Checa, Eslovaquia, Países Bajos y Bélgica.

Si desea más información visite nuestro sitio web http://www.eisai.com

Bibliografía

1. French JA et al.Epilepsia 2012. In press online
2. Krauss GM et al.Epilepsia 2012. In press online
3. Rogawski MA.Epilepsy Currents 2011;11:56-63.
4. Fycompa Summary of Product Characteristics.2012
5. Hanada T, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1331-40
6. Krauss GM. et al. Neurology 2012 May 1;78(18):1408-15
7. French JA. Neurology 2012;79:589-596
8. Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe.
http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO%20Report%20160510.pdf [Accessed 10 April 2012].
9. Pugliatti M, et al. Epilepsia 2007: 48(12) 2224 - 2233.

Date of preparation: August 2012
Job code: Perampanel-UK2045