Risultati dello studio pilota finale di fase iii su Fycompa® (perampanel) pubblicati in anticipazione del primo lancio europeo

HATFIELD, Inghilterra, August 21, 2012 /PRNewswire/ --



Resi noti anche i risultati dello studio sulla sicurezza e sull'efficacia nel lungo termine

Oggi sono stati pubblicati online su Epilepsia^® i risultati dello studio pilota finale di fase III e dello studio di estensione di fase III nel lungo termine su Fycompa^® (perampanel). I risultati dello Studio 305, uno dei tre studi pilota globali, e dello studio di estensione sul perampanel aggiungono ulteriore peso al crescente sviluppo di dati  clinici a sostegno dell'efficacia e della sicurezza del nuovo trattamento.^[1,2]

Il perampanel è l'unico farmaco antiepilettico autorizzato in Europa che agisce in modo selettivo sui recettori AMPA, i quali si ritiene abbiano un ruolo centrale nella generazione e nella diffusione delle crisi epilettiche.^[3]
Questo farmaco, il primo in questa classe terapeutica, agisce selettivamente sulla trasmissione delle crisi epilettiche bloccando gli effetti del glutammato, in grado di scatenare e sostenere le crisi epilettiche.  

Lo studio 305 ha dimostrato che il perampanel, come trattamento aggiuntivo in monosomministrazione giornaliera, ha migliorato il controllo delle crisi epilettiche ed è risultato adeguatamente tollerato nei soggetti di età pari a o superiore a 12 anni con crisi epilettiche parziali refrattarie. Lo studio 305 è uno di tre studi pilota di fase III nel programma di studi clinici EXPLORE (EXamining PerampaneL Observations from Research Experience).^[1]

I risultati ad interim dello studio 307 hanno dimostrato di essere allineati con i risultati dei programmi degli studi clinici di fase III. Tali risultati, hanno evidenziato che il perampanel possiede un profilo di tollerabilità accettabile nei pazienti con crisi epilettiche parziali refrattarie nel lungo termine. Inoltre, la riduzione della frequenza delle crisi epilettiche e il miglioramento dei tassi di responder sono risultati coerenti e sono stati mantenuti durante 1-2 anni di terapia continua con perampenel.^[2] Lo studio 307 è uno studio di estensione in aperto condotto su pazienti con epilessia, che avevano completato la fase in doppio cieco dei tre studi pilota di fase III (studi 304, 305 e 306).

"La pubblicazione di questi nuovi incoraggianti dati arriva in un momento importante per il perampanel. Tali dati fanno infatti seguito alla pubblicazione dei dati cardine del programma di sviluppo clinico della terapia pubblicati questo mese sulla rivista Neurology e all'approvazione da parte della Commissione Europea del 23 luglio 2012", ha osservato il Dott. Antonio Laurenza, Direttore esecutivo e Responsabile della Neuroscience Product Creation Unit di Eisai. "Globalmente i risultati ottenuti corroborano il profilo di tollerabilità del perampanel e dimostrano il controllo delle crisi epilettiche nel lungo termine".

Studio 305

Nello studio 305, 386 pazienti sono stati randomizzati e trattati con il farmaco in studio. Di questi pazienti, 321 hanno completato lo studio. I tassi di responder al 50% (analisi intent-to-treat, ITT) erano 14,7%, 33,3% (p = 0,002) e 33,9% (p < 0,001) rispettivamente per placebo, perampanel 8 mg e perampanel 12 mg, con miglioramenti significativi rispetto al placebo sia per il perampanel 8 mg che per perampanel 12 mg. La variazione percentuale mediana della frequenza delle crisi rispetto al basale in un periodo di 28 giorni [analisi intent-to-treat (ITT)] era rispettivamente -9,7%, -30,5% e -17,6% per placebo, perampanel 8 mg (p < 0,001) e perampanel da 12 mg (p = 0,011), con riduzioni significative rispetto al placebo sia per la dose di 8 mg che per la dose di 12 mg. Per le crisi epilettiche parziali complesse e le crisi parziali con generalizzazione secondaria, la variazione percentuale mediana della frequenza era -32,7% (8 mg), -21,9 (12 mg) e -8,1% (placebo), con riduzione significativa sia per il gruppo trattato con 8 mg di perampanel (p < 0,001) che per quello trattato con 12 mg (p = 0,005). Gli eventi avversi (EA) più frequenti associati al trattamento (osservati in ≥10% di pazienti in tutti i gruppi di trattamento) erano capogiri, sonnolenza, affaticamento e cefalea, con un effetto apparente associato alla dose per tutti gli EA, tranne che per la cefalea.^[1]

Studio 307

In totale, nello studio 307 sono stati arruolati 1218 pazienti. Entro la data di cut-off provvisoria, 1.186 pazienti rientravano nel set di analisi sulla sicurezza; 1.089 (91,8%) pazienti avevano avuto un'esposizione >16 settimane a perampanel, 580 (48,9%) pazienti avevano avuto un'esposizione >1 anno e 19 (1,6%) pazienti avevano avuto un'esposizione >2 anni. Nell'analisi provvisoria, 840 (70,8%) pazienti erano rimasti in terapia con il perampanel. Nella grande maggioranza dei pazienti [n=1.084 (91%)] era stata effettuata una titolazione a 10 mg o 12 mg/die. La durata mediana dell'esposizione era di 51,4 (range: 1,1-128,1) settimane. EA associati al trattamento sono stati riportati nell'87,4% dei pazienti. Gli EA più frequenti erano capogiri (43,9%), sonnolenza (20,2%), cefalea (16,7%) e affaticamento (12,1%). EA gravi sono stati riportati nel 13,2% dei pazienti.^[2]

Nel set di analisi ITT (n=1.207), la frequenza di tutte le crisi era diminuita nelle prime 26 settimane di trattamento con perampanel nei pazienti con almeno 26 settimane di esposizione al farmaco [n=1.006 (83,3%)]; questa riduzione veniva mantenuta nei pazienti con almeno un anno di esposizione [n=588 (48,7%)]. La variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi in ogni periodo di 13 settimane di trattamento con perampanel era -39,2% per le settimane 14-26 (n=1.114), -46,5% per le settimane 40-52 (n=731) e 58,1% per le settimane 92-104 (n=59). I tassi di responder complessivi nei pazienti inclusi in ogni periodo di 13 settimane di trattamento con perampanel erano 41,4% per le settimane 14-26 (n=1.114), 46,9% per le settimane 40-52 (n=731) e 62,7% per le settimane 92-104 (n=59). Nel periodo di conversione in cieco, la riduzione della frequenza delle crisi nei pazienti precedentemente randomizzati con il placebo (-42,4%, n=369) era simile a quella dei pazienti precedentemente randomizzati con il perampanel (-41,5%, n=817).^[2]

Il perampanel è autorizzato nell'Unione Europea come trattamento aggiuntivo in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria.^[4] Scoperto e sviluppato da Eisai in Europa e Giappone, il perampanel è il primo trattamento autorizzato che ha dimostrato efficacia clinica negli studi clinici di fase III contro le crisi epilettiche parziali, bloccando in modo selettivo (non competitivo) la neurotrasmissione eccitatoria mediata dai recettori AMPA post-sinaptici.^[5,6] La fornitura di perampanel a livello mondiale relativamente a produzione e confezionatamento averrà presso la sede centrale EMEA di Eisai (Europa, Medio Oriente, Africa e Russia) di Hatfield, nel Regno Unito.

Lo sviluppo del perampanel evidenzia la missione di Eisai nel fornire assistenza sanitaria umana (hhc, human health care), l'impegno dell'azienda nella scoperta di soluzioni innovative per la prevenzione delle malattie, per la cura della salute e del benessere delle persone a livello mondiale.  Eisai è un'azienda impegnata nell'area terapeutica dell'epilessia e nel soddisfare le esigenze non soddisfatte di carattere medico dei pazienti e dei loro familiari.

Note per gli editori

Informazioni sullo studio 305

Lo studio 305 era volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di perampanel in monosomministrazione giornaliera alle dosi di 8 mg e 12 mg quando veniva aggiunto contemporaneamente a 1-3 FAE approvati nei pazienti con crisi parziali non controllate. Si trattava di uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su pazienti con età minima di 12 anni con crisi epilettiche non controllate, nonostante la precedente terapia con almeno due FAE e attualmente in terapia con 1-3 FAE. La randomizzazione a perampanel per via orale in monosomministrazione giornaliera da 8 mg, da 12 mg o con placebo è stata eseguita in maniera identica . I pazienti hanno seguito una fase di trattamento in doppio cieco di 19 settimane che comprendeva un periodo di titolazione di 6 settimane, con incrementi di dose di 2 mg alla settimana, seguiti da un periodo di mantenimento di 13 settimane.^[1]

Gli endpoint primari di efficacia erano il tasso di responder (percentuale di pazienti con una riduzione ≥50% della frequenza delle crisi durante il trattamento per 28 giorni rispetto al basale) e la variazione percentuale della frequenza delle crisi per 28 giorni rispetto al valore basale precedente l'introduzione di perampanel. L'endpoint secondario era la variazione percentuale della frequenza di crisi parziali complesse e di crisi con generalizzazione secondaria. Gli EA sono stati monitorati per l'intera durata dello studio.^[1]

Informazioni sullo studio 307

Lo studio 307 è stato ideato per valutare i dati di sicurezza, tollerabilità ed esito in termini di crisi epilettiche durante un trattamento a lungo termine con perampanel (fino a 12 mg/die) come terapia aggiuntiva una volta al giorno in pazienti con crisi parziali refrattarie. Si è trattato di uno studio di estensione in aperto (OLE) condotto nei pazienti che avevano completato la fase in doppio cieco di tre studi cardine di fase III (studi 304, 305 e 306).^[2]

Lo studio è stato articolato in due fasi: una fase di trattamento in aperto (che includeva un periodo di conversione di 16 settimane e un periodo di mantenimento pianificato di 256 settimane) e una fase di follow-up di 4 settimane. Nei pazienti veniva effettuata una titolazione in cieco durante il periodo di conversione secondo la dose massima tollerata individuale (non oltre 12 mg/die). Gli EA sono stati monitorati per l'intera durata dello studio ed è stata registrata la frequenza delle crisi. La data di cut-off dei dati provvisori per l'analisi era l'1 dicembre 2010.^[2]

Informazioni sul perampanel

Eisai ha sviluppato il perampanel come terapia aggiuntiva per il trattamento delle crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria, nei pazienti con epilessia di età pari o superiore a 12 anni. Il perampanel è un antagonista non competitivo dei recettori del glutammato (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico) di tipo AMPA con effetti anticonvulsivi dimostrati in studi di fase II e III. I recettori AMPA, ampiamente presenti in quasi tutti i neuroni eccitatori, trasmettono i segnali stimolati dal glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio presente nel cervello. Si ritiene che questi recettori partecipino allo sviluppo di alcune malattie del sistema nervoso centrale caratterizzate da un'eccessiva neuroeccitazione, tra le quali l'epilessia, i disordini neurodegenerativi, i disordini motori, il dolore e i disordini psichiatrici. Il perampanel è il primo prodotto di questa classe di farmaci autorizzato per il trattamento aggiuntivo delle crisi epilettiche parziali, con o senza generalizzazione secondaria, nei pazienti epilettici di età pari o superiore a 12 anni.

Informazioni sugli studi di fase III sul perampanel (studi 306, 305 e 304)

Il piano per lo sviluppo clinico del perampanel consisteva in tre studi globali di fase III, gli studi 306, 305 e 304, a cui hanno partecipato 1.480 pazienti. L'obiettivo principale dello studio 306 era l'identificazione della dose efficace minima e includeva quattro bracci di trattamento (placebo, 2 mg, 4 mg, e 8 mg). Gli studi 304 e 305 includevano tre bracci (placebo, 8 mg e 12 mg) e avevano l'obiettivo di valutare un intervallo terapeutico più ampio.

Gli studi erano stati progettati in modo simile ed erano studi globali, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con progressione di dosaggio e a gruppi paralleli. Gli endpoint primari e secondari erano gli stessi in tutti gli studi: variazione percentuale nella frequenza delle crisi, tasso di responder del 50%, percentuale di riduzione delle crisi parziali complesse e delle crisi con generalizzazione secondaria e valutazione della risposta in base alla dose. L'endpoint primario per l'EMA è il tasso di responder del 50%, mentre per l'FDA è la variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi.

Studio 306^[6] Australia, Bulgaria, Cina, Repubblica Ceca, Germania, Spagna, Estonia, Hong Kong, Ungheria, India, Italia, Corea del Sud, Lituania, Lettonia, Malesia, Filippine Polonia, Portogallo, Romania, Russia, Serbia e Montenegro, Thailandia, Taiwan e Ucraina

Lo studio 306 ha dimostrato che il perampanel era ben tollerato ed efficace nel ridurre la frequenza mediana delle crisi e nell'aumentare il tasso di responder. In particolare, i risultati hanno dimostrato quanto segue:

• I tassi di responder del 50% rispetto al placebo per la popolazione ITT (intention-to-treat) erano: 2 mg = 20,6% (p=ns), 4 mg = 28,5% (p=0,0132) e 8 mg = 34,9% (p<0.001) rispetto al 17,9% con il placebo
• La variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi per la popolazione ITT era: 2 mg = -13,6% (p=0,4197), 4 mg = -23,3% (p=0,003), 8 mg = -30,8% (p<0,0001) rispetto al -10,7% con placebo
• Gli eventi avversi associati al trattamento più comunemente evidenziati comprendevano capogiri, sonnolenza e cefalea.

Studio 305^[1]  Austria, Finlandia, Australia, Belgio, Germania, Francia, Gran Bretagna, Grecia, India, Israele, Paesi Bassi Italia, Russia, Svezia, Stati Uniti e Sud Africa

L'endpoint primario era una differenza significativa della variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi con perampanel 8 mg e 12 mg. In particolare, i risultati preliminari dello studio 305 hanno dimostrato quanto segue:

• I tassi di responder del 50% rispetto al placebo per la popolazione ITT erano: 8 mg = 33,3% (p=0.0018), 12 mg = 33,9% (p<0.001) rispetto al 14,7% con il placebo
• La variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi per la popolazione ITT era: 8 mg = -30,5% (p<0.001), 12 mg = -17,6% (p=0.011) rispetto al -9,7% con il placebo
• Gli eventi avversi più comunemente evidenziati comprendevano capogiri, sonnolenza, affaticamento e cefalea

Studio 304^[7] Stati Uniti, Canada, Messico, Cile, Argentina

Lo studio 304 ha dimostrato risultati costanti riguardo l'efficacia e la tollerabilità del perampanel per il trattamento di pazienti con crisi epilettiche parziali. In particolare:

• I tassi di responder del 50% rispetto al placebo per la popolazione ITT erano: 8 mg = 37,6% (p=0,0760), 12 mg = 36,1% (p=0,0914) rispetto al 26,4% con il placebo
• La variazione percentuale mediana nella frequenza delle crisi per la popolazione ITT era: 8 mg = -26,3% (p=0,0261), 12 mg = -34,5% (p=0,0158) rispetto al -21,0% con il placebo
• Gli effetti collaterali più comuni erano capogiri, sonnolenza, cefalea, cadute, irritabilità e atassia

Informazioni sull'epilessia

L'epilessia è una delle condizioni neurologiche più comuni al mondo che colpisce circa 8 su 1000 persone in Europa e si stima che in tutto il mondo il numero di persone affette da questa malattia raggiunga i 50 milioni.^[8,9]

L'epilessia è caratterizzata da un scarica anomala di impulsi delle cellule nervose nel cervello che causa la comparsa di crisi epilettiche. A seconda del tipo, le crisi possono essere limitate a una parte del corpo o possono essere generalizzate e coinvolgere l'intero corpo.

I pazienti possono anche provare sensazioni anomale, alterazioni del comportamento o della coscienza. L'epilessia è un disordine neurologico con molte possibili cause. Spesso la causa dell'epilessia è sconosciuta. Qualsiasi elemento di disturbo del normale schema dell' attività neuronale, dalla malattia al danno celebrale e ai tumori, può causare la comparsa di crisi epilettiche.

Informazioni su Eisai Europa nel campo dell'epilessia

Eisai si è impegnata nello sviluppare e nel fornire nuovi trattamenti efficaci per migliorare la qualità di vita dei pazienti con epilessia. Lo sviluppo di FAE rappresenta un'area strategica per Eisai in Europa, Medio Oriente, Africa e Russia (EMEA).

Nella regione EMEA Eisai dispone attualmente di tre farmaci autorizzati alla commercializzazione:

• Zonegran^® (zonisamide) come monoterapia^[*] e terapia aggiuntiva nei pazienti adulti con crisi a esordio parziale, con o senza generalizzazione secondaria. (Zonegran è in licenza dal produttore Dainippon Sumitomo Pharma).
• Zebinix^® (eslicarbazepina acetato) ** come terapia aggiuntiva nel trattamento di pazienti adulti con crisi parziali, con o senza generalizzazione secondaria (Zebinix è sotto licenza di BIAL).
• Inovelon^® (rufinamide) come terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox-Gastaut in pazienti di età pari o superiore a 4 anni.

*la monoterapia con Zonegran^® non è attualmente rimborsata in Italia

** Zebinix^® non è attualmente commercializzato in Italia

Informazioni su Eisai

Eisai è una delle case farmaceutiche leader a livello mondiale nella Ricerca e Sviluppo (R&S) e ha come missione aziendale quella di "dare priorità ai pazienti e alle famiglie e aumentare i benefici per la salute" che Eisai stessa definisce come "human health care" (hhc). Eisai ha recentemente ampliato la sede commerciale, di ricerca e di produzione di Hatfield nel Regno Unito che ora supporta le attività in continua crescita dell'area EMEA.

Eisai si concentra nelle sue attività di R&S in tre aree terapeutiche chiave:

• Neuroscienze: Alzheimer, sclerosi multipla, dolore neuropatico, epilessia, depressione
• Oncologia: terapie antitumorali, regressione del tumore, estirpazione del tumore, anticorpi e terapie di supporto per il cancro, sollievo dal dolore e dalla nausea
• Reazioni immunologiche/vascolari: sindrome coronarica acuta, malattia aterotrombotica, sepsi grave, artrite reumatoide, psoriasi, morbo di Crohn

Con attività negli Stati Uniti, in Asia, in Europa e nel mercato nazionale giapponese, Eisai impiega oltre 11.000 dipendenti in tutto il mondo. In Europa, Eisai è impegnata in operazioni di vendita e marketing in oltre 20 mercati, tra cui Regno Unito, Francia, Germania, Italia, Spagna, Svizzera, Svezia, Irlanda, Austria, Danimarca, Finlandia, Norvegia, Portogallo, Islanda, Repubblica Ceca, Russia Slovacchia, Paesi Bassi e Belgio.

Per ulteriori informazioni visitare il sito web http://www.eisai.com

Bibliografia

1. French JA et al. Epilepsia 2012. In press online
2. Krauss GM et al. Epilepsia 2012. In press online
3. Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56-63.
4. Fycompa Summary of Product Characteristics. 2012
5. Hanada T, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1331-40
6. Krauss GM. et al. Neurology 2012: May 1;78(18):1408-15
7. French JA. Neurology 2012;79:589-596.
8. Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe. http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO%20Report%20160510.pdf [Accessed 10 April 2012].
9. Pugliatti M, et al. Epilepsia 2007: 48(12) 2224 - 2233.

Date of preparation: August 2012
Job code: Perampanel-UK2045