Neueste Ergebnisse: Angiopoietin-2-Proteinspiegel möglicherweise prädiktiv für die Wirksamkeit von Lenvatinib bei Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom

HATFIELD, Vereinigtes Königreich, September 27, 2014 /PRNewswire/ --

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Weitere neue Subgruppenanalysen zur Phase-III-Studie SELECT auf dem ESMO (European society for Medical Oncology) Jahreskongress 2014  

Neuen Analysen zur Phase-III-Studie SELECT (Study of [E7080] LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) zufolge, in der die Anwendung von Lenvatinib (E7080) zur Behandlung des Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms geprüft wird, besitzt der Angiopoietin-2-Spiegel bei Studienbeginn möglicherweise prädiktive Bedeutung für die Remission unter Lenvatinib und somit für den Rückgang der Tumormasse und die Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS).^[1] Angiopoietin-2 ist ein Protein, das die Einsprossung neuer Blutgefäße in Tumoren steuert.

Eine zweite Analyse zeigt eine statistisch signifikante Korrelation zwischen Hypertonie und PFS bei Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom. Hypertonie stellt eine bekannte Nebenwirkung bei der Hemmung von Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptoren (VEGFR) dar und ist ein Biomarker für die Wirksamkeit von Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Therapie des Nierenzellkarzinoms.^[2],[3] In der SELECT-Studie trat bei 73 % der mit Lenvatinib behandelten Patienten eine Hypertonie auf.^[3]

"Bislang gibt es keine etablierten prognostischen oder prädiktiven Biomarker für das Radiojod-refraktäre differenzierte Schilddrüsenkarzinom oder dessen Behandlung. Daher sind diese Studien von entscheidender Bedeutung für ein genaueres Verständnis dieser Erkrankung und ihrer Behandlungsmöglichkeiten. Zwar stellt eine Hypertonie ein relevantes unerwünschtes Ereignis dar, das sorgfältig zu überwachen und zu behandeln ist, doch kann sie auch ein wichtiger Indikator für die Wirksamkeit einer Therapie wie Lenvatinib sein. Daher sind weitere Studien zur Erforschung der Hypertonie als Prädiktor für die Remission unter Lenvatinib erforderlich, damit die Behandlung zum optimalen Nutzen der Patienten mit Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms gesteuert werden kann", so Lori Wirth, M.D., Assistant Professor für Medizin, Harvard Medical School und Ärztliche Direktorin des Center for Head and Neck Cancers, Massachusetts General Hospital.

In einer dritten Analyse wird die Veränderung der Tumorgröße bei Patienten mit Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinoms beschrieben und es wurden wichtige klinische Erkenntnisse zur Anwendung von Lenvatinib bei dieser schwer zu behandelnden Form von Krebs gewonnen. Bei Patienten, die ein Jahr oder länger mit Lenvatinib behandelt wurden, kam es in den ersten acht Behandlungswochen zu einem raschen Rückgang der Tumormasse, der sich danach langsamer, aber stetig fortsetzte.^[4]

Weitere beim ESMO-Kongress 2014 vorgestellte Daten zeigen, dass der in der gesamten Studienpopulation mit Lenvatinib gegenüber Placebo beobachtete PFS-Vorteil auch in allen analysierten Subgruppen, einschließlich Patienten mit papillärem bzw. follikulärem Schilddrüsenkarzinom, bestand.^[5]

Daten aus einer Phase-II-Studie zur Anwendung von Lenvatinib bei allen verschiedenen Subtypen des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms (differenziert, medullär und anaplastisch) belegen eine vielversprechende Wirksamkeit bei allen Typen des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms. Das Profil der unerwünschten Ereignisse entsprach im Allgemeinen den Daten aus vorangegangenen klinischen Studien.^[6]

"Die auf dem diesjährigen ESMO-Kongress präsentierten Daten sind exemplarisch für die Fülle an Evidenz, die für die Anwendung von Lenvatinib zur Therapie des Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms spricht. Wir verfolgen weiterhin die Aufgabe, die mögliche Wirkung von Lenvatinib bei der Therapie des Schilddrüsenkarzinoms zu verstehen und widmen uns der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Onkologie-Therapiemaßnahmen, die einen wirklichen Unterschied für das Leben der Patienten und ihrer Familien ausmachen können", so Gary Hendler, Präsident und CEO von Eisai EMEA sowie Präsident der Geschäftseinheit Onkologie von Eisai.

Lenvatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) für multiple Rezeptor-Tyrosinkinasen (RTK), der über einen neuen Bindungsmodus selektiv die Kinaseaktivität aller VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptoren) sowie weiterer mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehender RTK - einschließlich aller FGFR (Fibroblast-Growth-Factor-Rezeptoren), dem PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptor), PDGFRα, KIT und RET - hemmt, die an der Tumorproliferation beteiligt sind. Das macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität  von FGFR1-4 sowie VEGFR1-3 hemmt.^[7],[8],[9]

Lenvatinib wurde von Eisai erforscht und entwickelt. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat am 31. Juli einem beschleunigten Bewertungsverfahren zugestimmt. Am 18. August 2014 wurden in Europa und den USA Zulassungsanträge für Lenvatinib eingereicht. In Japan wurde die Zulassung im Juni 2014 beantragt. Lenvatinib erhielt im April 2013 von der Europäischen Kommission den Status eines Arzneimittels für seltene Erkrankungen (Orphan Drug) zur Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms. Außerdem besitzt es in den USA den Status eines Orphan-Arzneimittels für das follikuläre, medulläre, anaplastische und metastasierte bzw. lokal fortgeschrittene papilläre Schilddrüsenkarzinom sowie in Japan den Status als Orphan-Arzneimittel für das Schilddrüsenkarzinom.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie der human health care, das Engagement des Unternehmens für innovative Lösungen in den Bereichen Vorbeugung, Versorgung und Heilung. Im Mittelpunkt stehen dabei stets die Gesundheit und das Wohlbefinden von Menschen in aller Welt. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und arbeitet daran, die unerfüllten medizinischen Bedürfnisse von Patienten und deren Angehörigen zu erfüllen.

Hinweise für die Redaktion  

Lenvatinib (E7080)  

Der von Eisai erforschte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor für multiple Rezeptor-Tyrosinkinasen (TKI), der über einen neuen Bindungsmodus selektiv die Kinaseaktivität aller VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor-Rezeptoren) sowie weiterer mit dem proangiogenen und onkogenen Signalweg in Zusammenhang stehender RTK - einschließlich aller FGFR (Fibroblast Growth Factor-Rezeptoren), dem PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor-Rezeptor) PDGFRα, KIT und RET - hemmt, die bei der Tumorprogression eine Rolle spielen.^[10],[11] Das macht Lenvatinib möglicherweise zum ersten TKI, der gleichzeitig die Kinaseaktivität von FGFR 1-4 sowie VEGFR 1-3 hemmt. Derzeit wird das Präparat zur Behandlung von Schilddrüsen-, Leberzelltumoren (Phase 3), zur Behandlung von nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (Phase 2) und anderen soliden Tumortypen untersucht.

Über die SELECT-Studie^[12]  

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms und radiologisch belegter Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie waren 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien eingeschlossen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤ 65, > 65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal einer vorangegangenen gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 auf Lenvatinib oder Placebo randomisiert (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamt-Ansprechrate (overall response rate, ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5 % (4 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und 0 % in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und 1,5 % (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Expositionsdauer betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zur Remission (CR und PR) unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die fünf häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8 %), Diarrhöe (59,4 %), verminderter Appetit (50,2 %), Gewichtsverlust (46,4 %) und Übelkeit (41,0 %). Folgende unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8 %), Proteinurie (10,0 %), Gewichtsverlust (9,6 %), Diarrhöe (8,0 %) und verminderter Appetit (5,4 %).

Neue Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten auf, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progressivem Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progressivem Radiojod-refraktären differenzierten Schilddrüsenkarzinoms in Europa (Lenvatinib n = 131; Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI 0,16-0,35]).^[13] Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.

Über Schilddrüsenkrebs  

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[14] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 50 Jahren.^[15] Schilddrüsenkrebs ist die häufigste maligne Erkrankung des endokrinen Systems, und den weltweiten Zahlen zufolge hat seine Inzidenz in den letzten 50 Jahren stark zugenommen.^[15]

Papilläre und follikuläre Schilddrüsenkarzinome sind die am häufigsten auftretenden Formen. Sie werden als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) eingestuft und machen etwa 90 % aller Fälle aus.^[16] Die verbleibenden Fälle werden entweder als medullär (5-7 % der Fälle) oder anaplastisch (1-2 % der Fälle) klassifiziert.^[17] Während die meisten DTC-Patienten chirurgisch und mit Radiojodtherapie geheilt werden können, ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, schlecht.^[18] Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.^[19]

Eisai in der Onkologie  

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd.  

Eisai ist führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literatur  

1. Tahara et al. Comprehensive Analysis of Serum Biomarker and Tumor Gene Mutation associated with clinical outcomes in the Phase 3 Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT). ESMO 2014 abstract #LBA30 
2. Hayman S, et al. Current Oncology Reports 2012; 14(4):285-294 
3. Wirth L, et al. Treatment-emergent hypertension and efficacy in the Phase 3 study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid (SELECT). ESMO 2014 abstract #1030P 
4. Robinson B et al. Characterization of tumour size change over time from the Phase 3 study of (E7080) lenvatinib in differentiated cancer of the thyroid (SELECT). ESMO 2014 abstract #1031P 
5. Elisei R et al. Subgroup analyses of a Phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer. ESMO 2014 abstract #1033P 
6. Takahashi S et al. Phase II study of lenvatinib (LEN), a multi-targeted tyrosine kinase inhibitor, in patients with all histologic subtypes of advanced thyroid cancer (differentiated, medullary and anaplastic). ESMO 2014 abstract #995PD 
7. Data on file, Eisai.Co.Ltd 
8. Zuccotto F et al. J. Med. Chem. 2010, 53, 2681-2694. 
9. Liao et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50;3:409-422 
10. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65 
11. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-71 
12. Schlumberger M et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450 
13. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  
14. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Accessed: September 2014  
15. Brito J et al. BMJ 2013; 347 
16. Cooper DS et al. Thyroid. 2009;19(11):1167-1214 
17. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org Accessed: September 2014 
18. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624 
19. Bible K, et al. Lancet Oncology 2010;11(10):962-972 

Job-Code: lenvatinib-UK0036b
Erstelldatum: September 2014