Les structures du récepteur Y1 du neuropeptide Y offrent de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments contre l'obésité

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Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

Apr 19, 2018, 08:39 ET

- Les structures du récepteur Y₁R du neuropeptide Y révèlent des mécanismes de reconnaissance de médicaments

SHANGHAI, 19 avril 2018 /PRNewswire/ -- L'obésité représente une préoccupation importante de santé publique. Chaque année, des millions de personnes meurent de troubles en relation avec l'obésité, comme le diabète et les maladies cardiovasculaires. Le neuropeptide Y (NPY) est le plus puissant stimulant de la prise de nourriture et son effet est modulé essentiellement par le récepteur Y₁ (Y₁R). Le Y₁R sert ainsi de cible importante pour les médicaments dans le cas de nombreuses maladies humaines telles que l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. L'utilisation clinique de ligands du Y₁R a néanmoins été entravée par un manque de puissance et de sélectivité, une pénétration faible dans le cerveau ou bien une absence de biodisponibilité par voie orale.

The new Nature study reports the structure of the human neuropeptide Y receptor Y1R, which is involved in regulation of food intake and energy homeostasis, and serves as an important drug target for obesity and type 2 diabetes. (Image courtesy of Dr. Beili Wu’s group from SIMM.)

Des scientifiques de l'Institut des sujets médicaux de Shanghai (SIMM, Shanghai Institute of Materia Medica) et de l'Académie chinoise des sciences (CAS, Chinese Academy of Sciences), en collaboration avec plusieurs groupes basés en Allemagne, aux États-Unis, en Chine et en Suède viennent récemment de déterminer les structures atomiques en haute résolution du lien du Y₁R humain sur deux antagonistes de structures différentes, l'UR-MK299 et le BMS-193885. Ceci a permis d'établir une carte moléculaire détaillée du Y₁R et a apporté un éclairage inestimable sur la compréhension de la pharmacologie du récepteur du NPY. Cette étude a récemment été publiée dans Nature.

Les structures du Y₁R révèlent pour la première fois les détails moléculaires d'un récepteur du NPY lié à son ligand au niveau atomique, et elles fournissent un modèle précis pour la conception de médicaments ciblant le Y₁R. De telles structures combinées avec des études de mutagenèse, de liaison de ligands et de signalisation permettent d'élucider les modes de liaison du Y₁R sur divers antagonistes, ainsi que les mécanismes moléculaires de sélectivité des ligands dans les différents récepteurs du NPY. Ces découvertes offrent de nouvelles opportunités pour la découverte de médicaments contre l'obésité.

En se basant sur la structure du Y₁R, les chercheurs ont effectué des études complètes notamment de mutagenèse complémentaire, de signalisation cellulaire, de résonance magnétique nucléaire, d'amarrage moléculaire et de photoréticulation. Les résultats apportent des perspectives approfondies sur le comportement de liaison du NPY agoniste endogène sur Y₁R et il a été possible d'identifier pour la première fois un élément critique pour la sélectivité du récepteur Y₁R comme le site de liaison de la terminaison N du NPY. Cette mise à jour sur le Y₁R étend notre compréhension de la transduction du signal du récepteur du NPY, et elle pose les bases en vue de découvertes de médicaments reposant sur la structure et ciblant ce récepteur important au point de vue physiologique.

Photo : https://mma.prnewswire.com/media/679221/Neuropeptide_Y_receptor_Y1R.jpg