Les scientifiques de DarwinHealth publient une recherche fondamentale identifiant les mécanismes de régulation contrôlant les états des cellules cancéreuses et la réponse aux médicaments

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Jan 13, 2021, 17:59 ET

NEW YORK, 13 janvier 2021 /PRNewswire/ -- DarwinHealth, Inc., une société de biotechnologie et de découverte de médicaments contre le cancer basée à New York, annonce la publication en ligne dans Cell, le 11 janvier 2021, d'un article important, « A Modular Master Regulator Landscape Controls Cancer Transcriptional Identity, »^1,2 dans lequel des scientifiques de l'Université de Columbia et de DarwinHealth appliquent l'algorithme d'analyse VIPER (Virtual Inference of Protein activity by Enriched Regulon) pour identifier les réseaux de régulation récurrents (« points de contrôle des tumeurs ») qui fonctionnent dans le continuum de tous les sous-types de cancers.

Ce document de recherche, dont l'auteur principal est le Dr Evan Paull, du département de biologie systémique de l'Université de Columbia, en collaboration avec le co-fondateur de DarwinHealth, le professeur Andrea Califano et le directeur scientifique, le Dr Mariano Alvarez, ainsi que d'autres chercheurs, présente les résultats et les analyses, en utilisant un nouveau cadre d'analyse multi-omique (MOMA), qui valide le paradigme fondamental qui sous-tend les technologies de DarwinHealth.

L'étude, financée par l'U.S. National Institutes of Health des États-Unis et l'Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital (Espagne), démontre que différentes altérations génétiques chez des patients au sein d'un même sous-groupe de tumeur induisent une activation aberrante des mêmes protéines régulatrices principales, qui maintiennent l'identité transcriptionnelle du sous-groupe. De plus, elle montre que les régulateurs principaux fonctionnent dans de petits modules hyperconnectés (Master Regulator Blocks [MRB]) qui contrôlent mécaniquement les principales caractéristiques du cancer nécessaires à la survie de la cellule cancéreuse.

Les résultats présentés dans Cell constituent l'une des confirmations les plus complètes à ce jour de l'intérêt des approches propriétaires basées sur des réseaux pour l'identification de cibles thérapeutiques dans le domaine du cancer à l'aide de la technologie VIPER. Cette dernière a été concédée sous licence exclusive, à des fins commerciales, à DarwinHealth par l'université de Columbia. La publication Cell conclut que, « Prises ensemble, ces données suggèrent que les MRB peuvent fournir des "recettes moléculaires" complémentaires pour mettre en œuvre les mêmes caractéristiques de cancer dans différents contextes tumoraux. »

« Ces données soutiennent l'hypothèse Oncotecture, qui suggère qu'un répertoire de mutations à grain beaucoup plus large et plus fin que ce que l'on soupçonnait auparavant pourrait être responsable de l'induction d'une activité MR aberrante et de la mise en place d'identités tumorales transcriptionnelles », explique le Dr Califano. « Les résultats présentés par cette équipe pluridisciplinaire confirment également que les régulateurs principaux basés sur les points de contrôle des tumeurs mettent en œuvre des goulots d'étranglement régulateurs dans le cancer qui sont responsables de la canalisation de l'effet de multiples mutations fonctionnelles. » Il ajoute : « Il est important de noter que les points de contrôle des tumeurs qui définissent chaque sous-groupe peut ainsi être déconstruit en combinaisons très spécifiques d'une poignée de gènes régulateurs activés et inactivés (spécifiquement, 24 identifiés dans cette étude). Les MRB peuvent potentiellement réguler les programmes génétiques complémentaires nécessaires pour mettre en œuvre et maintenir l'identité transcriptionnelle d'une cellule tumorale, qui sous-tend les aspects clés du comportement des cellules cancéreuses et détermine la sensibilité à des médicaments et des interventions thérapeutiques spécifiques. »

L'étude fournit une feuille de route basée sur des données pour identifier des cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient bénéficier à un large sous-ensemble de patients atteints de cancer dans chacun des 112 sous-groupes de tumeurs, indépendamment de leur état de mutation, caractérisé par l'analyse. En conséquence, les auteurs notent que, « conformément à l'idée que les états transcriptionnels des cellules sont devenus des indicateurs plus précis de la sensibilité aux médicaments que la génétique, cela suggère que les analyses par MR peuvent produire un paysage de cibles thérapeutiques potentielles plus facile à tracer que ce qui pourrait être obtenu par des approches génétiques. »

Ces résultats de recherche et les études de suivi prévues sont susceptibles de modifier la trajectoire des systèmes de classification du cancer et des approches évolutives de la découverte de médicaments basée sur la précision de différentes façons. Les méthodologies et les résultats présentés dans Cell présentent à la communauté clinique et de recherche sur le cancer une approche entièrement nouvelle pour catégoriser les sous-groupes de cancer, essentiellement, en les classant selon la composition des goulots d'étranglement régulateurs en aval avec des compositions uniques de MRB représentant les dépendances des tumeurs ciblées, indépendamment des signatures mutationnelles canoniques. En fait, des études en cours suggèrent que ces points de contrôle des tumeurs par MR sont des interrupteurs plus fiables pour la gouvernance des cellules cancéreuses que les mutations elles-mêmes. En conséquence, cette nouvelle catégorisation, basée sur des données, des espèces moléculaires (c'est-à-dire des protéines MR comprenant les points de contrôle des tumeurs) responsables du comportement des cellules cancéreuses et de la sensibilité au ciblage thérapeutique, représente un changement paradigmatique ouvrant de multiples voies de recherche et d'applications qui ont un impact translationnel en première ligne des soins cliniques pour les patients atteints de cancer.

Le Dr Gideon Bosker, PDG de DarwinHealth, note : « La nouvelle classification moléculaire présentée dans Cell prépare le terrain pour identifier et tester les médicaments qui peuvent induire un état de "contraception en réseau régulateur", c'est-à-dire désactiver ou perturber la formation de programmes gérés par des points de contrôle qui maintiennent et perpétuent l'état de cellules cancéreuses. »

Il est important de noter que l'identification des régulateurs principaux a été rendue possible grâce à la technologie VIPER, développée par Califano et Alvarez à Columbia et licenciée exclusivement à DarwinHealth. VIPER permet de mesurer avec précision l'activité des protéines à partir de profils d'expression génétique peu coûteux et facilement accessibles, comme mesurée par le séquençage de l'ARNm. Tout comme les thermostats maintiennent une température ambiante constante, les régulateurs principaux interférés par le VIPER se fondent en modules complexes autorégulés (les points de contrôle des tumeurs) qui sont nécessaires et suffisants pour maintenir un état malin programmé de la cellule cancéreuse de façon constante dans le temps.

« L'activité coordonnée des protéines Master Regulator qui constituent le point de contrôle de la tumeur active les programmes clés dont la cellule cancéreuse a besoin », explique le Dr Alvarez, du CSO DarwinHealth. « Parmi eux, il y a ceux qui contrôlent la prolifération non contrôlée, la migration et la progression métastatique, tout en supprimant d'autres fonctions caractéristiques contrôlant la mort cellulaire programmée (ou apoptose) et la détection du système immunitaire ; ainsi que d'autres, qui autrement empêcheraient la formation de tumeurs. Essentiellement, en canalisant les informations génétiques et mutationnelles dans un lien régulateur discret en aval, les régulateurs principaux d'un point de contrôle d'une tumeur initient et maintiennent les caractéristiques biologiques et comportementales d'une cellule cancéreuse. »

« Chez DarwinHealth, nous utilisons tout le spectre des technologies brevetées et propriétaires basées sur le VIPER, développées par nos scientifiques et co-fondateurs, pour quantifier avec précision et de manière reproductible l'activité des régulateurs principaux », a expliqué le Dr Bosker. « Du point de vue de l'oncologie de précision, qui peut être mise en œuvre et qui est réelle, nous avons mis au point des tests de diagnostic spécifiques basés sur le VIPER, notamment DarwinOncoTreat et DarwinOncoTarget, pour identifier les médicaments qui peuvent inverser l'activité de tout un point de contrôle de la tumeur ou de régulateurs principaux spécifiques. Ces algorithmes ont reçu la certification CLIA de New York et de Californie et sont utilisés, notamment dans plusieurs essais cliniques en cours. » Le premier essai clinique basé sur cette technologie, qui a utilisé la combinaison de l'inhibiteur d'HDAC6, le ricolinostat, et du NAB-paclitaxel, a montré une précision de pratiquement 100 % dans la prédiction des répondants et des non-répondants, comme le rapporte un récent manuscrit actuellement en cours d'examen et disponible sur MedRxiv (medRxiv 2020.04.23.20066928).

Le cadre de découverte de DarwinHealth, basé sur l'Oncotecture et « creusant plus loin que les gènes », et les technologies associées décrites dans l'article de Cell continueront à exploiter une combinaison complémentaire de méthodes expérimentales et informatiques inférentielles pour identifier de nouvelles cibles de cancer, des médicaments efficaces et des biomarqueurs sur une base entièrement mécaniste, plutôt qu'empirique, conformément aux stratégies décrites dans Cell.

En outre, les programmes de découverte de médicaments et de nouvelles cibles de cancer de la société, y compris les plateformes DarwinOncoMarker, Compound-2-Clinic (C2C), et l'Initiative sur les nouvelles cibles de cancer (NCTI) permettent à ses équipes scientifiques, travaillant soit indépendamment soit en collaboration avec des partenaires biopharmaceutiques, de cibler le cancer à ses endroits les plus vulnérables et les plus stables ; plus précisément, aux interfaces régulatrices mises en place par les points de contrôle des tumeurs.

Ces technologies et méthodes de DarwinHealth, déjà largement publiées dans les principales revues scientifiques et médicales, sont actuellement évaluées dans de nombreux essais cliniques à travers le monde. En utilisant les analyses basées sur les régulateurs principaux et en exploitant leur capacité à disséquer des cibles thérapeutiques plus faciles à atteindre (et par extension, à découvrir des médicaments plus efficaces) que ce qui pourrait être obtenu par les seules approches génétiques, ces stratégies validées devraient combler les lacunes en matière de précision associées aux approches plus traditionnelles, centrées sur les mutations, de l'oncologie de précision, dont beaucoup n'ont pas pleinement tenu leurs promesses initiales.

À propos de DarwinHealth

DarwinHealth : Precision Therapeutics for Cancer Medicine est une société axée sur les biotechnologies, « Frontiers of Cancer », co-fondée par le PDG Gideon Bosker, MD, et le professeur Andrea Califano, professeur Clyde et Helen Wu de biologie systémique chimique et directeur du département de biologie systémique de l'université de Columbia. La technologie de l'entreprise a été développée par le laboratoire de Califano au cours des 15 dernières années et fait l'objet d'une licence exclusive de l'université de Columbia.

DarwinHealth utilise des algorithmes de biologie systémique brevetés pour associer à pratiquement chaque patient victimes de cancer les médicaments et les combinaisons de médicaments les plus susceptibles de produire un résultat thérapeutique satisfaisant. « Inversement, ces mêmes algorithmes peuvent également donner la priorité à des médicaments expérimentaux et à des combinaisons de composés au potentiel inconnu contre un large éventail de malignités humaines, ainsi qu'à de nouvelles cibles cancéreuses », a expliqué le Dr Bosker, « ce qui les rend inestimables pour les sociétés pharmaceutiques qui cherchent à la fois à optimiser leur pipeline de composés et à découvrir de nouvelles cibles cancéreuses et de nouveaux alignements de tumeurs pouvant faire l'objet d'une action mécanique. »

La mission de DarwinHealth est de déployer de nouvelles technologies ancrées dans la biologie des systèmes pour améliorer les résultats cliniques du traitement du cancer. Sa technologie de base, l'algorithme VIPER, peut identifier des modules étroitement liés de protéines régulatrices principales qui représentent une nouvelle classe de cibles thérapeutiques actionnables dans le cancer. La méthodologie est appliquée selon deux axes complémentaires : Premièrement, les technologies de DarwinHealth soutiennent l'identification et la validation systématiques de cibles médicamenteuses à un stade plus fondamental et plus profond de la logique de régulation de la cellule cancéreuse, afin que nous et nos partenaires scientifiques puissions exploiter la capacité d'action de la prochaine génération basée sur des dépendances et des mécanismes tumoraux fondamentaux et plus universels. Deuxièmement, du point de vue du développement et de la découverte de médicaments, ces mêmes technologies sont capables d'identifier de nouvelles cibles potentiellement médicamenteuses en se basant sur des régulateurs principaux et des modulateurs en amont de ces cibles. C'est là que l'approche oncotecturale de DarwinHealth, qui met l'accent sur l'élucidation et le ciblage des points de contrôle des tumeurs, apporte ses solutions les plus importantes et repositionne les feuilles de route pour faire progresser la découverte de médicaments et de thérapies contre le cancer, qui sont axés sur la précision.

Les méthodes brevetées, basées sur la médecine de précision, employées par DarwinHealth sont soutenues par un vaste ensemble de publications scientifiques rédigées par ses dirigeants scientifiques, dont le CSO de DarwinHealth, Mariano Alvarez, PhD, qui a co-développé l'infrastructure informatique critique de l'entreprise. Ces stratégies exclusives tirent parti de la capacité de rétro-ingénierie et d'analyse de la logique de régulation et de signalisation de la cellule cancéreuse à l'échelle du génome, en intégrant des données provenant d'essais in silico, in vitro, et in vivo. Il s'agit d'une plateforme de caractérisation et de découverte de médicaments totalement intégrée, conçue pour élucider, accélérer et valider des trajectoires de développement précises pour les actifs pharmaceutiques, afin que leur plein potentiel clinique et commercial puisse être réalisé. Pour en savoir plus, consultez le site : www.DarwinHealth.com.

¹Cell 184, 1–18, 21 janvier 2021 (version imprimée)

²Cell ((pub en ligne, 11 janvier 2021),

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author

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