Les résultats de la deuxième étude de phase 3 portant sur LMTX® sont publiés dans le Journal of Alzheimer's Disease

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ABERDEEN, Écosse et SINGAPOUR, November 27, 2017 /PRNewswire/ --

TauRx Therapeutics Ltd a annoncé aujourd'hui les résultats complets de sa deuxième étude clinique de phase 3 portant sur LMTX^®, le premier inhibiteur de l'agrégation de la protéine tau dans le cadre de la maladie d'Alzheimer. Ces résultats ont été publiés en ligne dans le Journal of Alzheimer's Disease (Revue de la maladie d'Alzheimer).

     (Logo: http://mma.prnewswire.com/media/609663/TauRx_Therapeutics_Logo.jpg )

Les résultats de cette étude (TRx-237-005) concordent avec ceux de la première étude de phase 3, publiée récemment dans The Lancet [(TRx-237-015) Gauthier et al. 2016^[1]] et menée sur des patients souffrant de la maladie d'Alzheimer légère à modérée. Ils étayent l'hypothèse selon laquelle LMTX^® pourrait être efficace comme monothérapie à une dose aussi faible que 4 mg, administrée deux fois par jour.

La dernière étude (TRx-237-005) a évalué l'efficacité et l'innocuité de LMTX^® chez 800 patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère, auxquels on a administré une dose de 100 mg ou de 4 mg (conçue comme dose de contrôle) deux fois par jour pendant un traitement de 18 mois.

Les résultats de l'étude précédente ont montré des différences significatives en faveur de l'administration de deux doses plus élevées de LMTX^® (75 mg et 125 mg deux fois par jour), prises en monothérapie par rapport à la dose de contrôle de 4 mg prise en monothérapie ou en traitement adjuvant aux traitements actuellement approuvés pour la maladie d'Alzheimer dans des analyses post-hoc prédéfinies. Dans une analyse supplémentaire, la même différence en faveur de la monothérapie par rapport au traitement adjuvant a été trouvée chez les patients prenant une dose de 4 mg deux fois par jour.

Par conséquent, avant le blocage et la divulgation des bases de données, les premières analyses du TRx-237-005 ont été modifiées pour comparer l'administration de 100 mg de LMTX^® deux fois par jour en monothérapie avec la dose de contrôle prévue, et celle de 4 mg deux fois par jour en monothérapie par rapport à la même dose à titre de traitement adjuvant en tant qu'analyse de cohorte non randomisée. L'objectif était de vérifier si les résultats de la première étude allaient être confirmés comme des résultats fondamentaux dans une deuxième étude indépendante bénéficiant de contrôles renforcés contre les erreurs statistiques.

Les résultats de la deuxième étude ont montré les mêmes différences significatives en faveur de la monothérapie LMTX^®, en vertu du seuil statistique requis de p < 0,025 dans les deux comparaisons, sur la base des critères d'efficacité cliniques conjointement fondamentaux pour les résultats cognitifs (ADAS-cog) et fonctionnels (ADCS-ADL).

Dans les deux groupes de monothérapie LMTX^® et de traitement adjuvant, l'atrophie cérébrale totale (mesurée par IRM) a initialement progressé comme prévu chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère. Cependant, après 9 mois de traitement, le taux annualisé d'atrophie cérébrale totale chez les patients en monothérapie a significativement diminué et est devenu caractéristique de celui rapporté dans le cadre des contrôles chez les personnes âgées « normales », ne souffrant pas de la maladie d'Alzheimer. Le taux comparable constaté dans le groupe recevant un traitement adjuvant a progressé conformément à ce qui a été rapporté chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère.

De la même façon, d'autres résultats de scanners FDG-TEP (tomographie par émission de positons avec fluorodesoxyglucose) obtenus dans l'étude TRx-237-005 ont indiqué que la diminution de l'assimilation du glucose dans le lobe temporal chez les patients recevant la monothérapie LMTX^® était significativement inférieure à celle habituellement observée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère.

Lorsque les diverses analyses ont été corrigées à l'aune des différences potentielles en termes de sévérité ou de diagnostic au point de comparaison entre les cohortes de monothérapie et de traitement adjuvant, les résultats sont demeurés solidement importants.

« Alors que les sous-groupes suivant une monothérapie dans la première et la deuxième étude de phase 3 portant sur LMTX^® restent faibles - 15 % et 20 % respectivement - la confirmation du même schéma de résultats dans la deuxième étude indépendante signifie que ceux-ci sont peu susceptibles d'être dus au hasard », a déclaré le Professeur Claude Wischik, de l'université d'Aberdeen, par ailleurs président exécutif de TauRx Therapeutics Ltd.

« Les taux de rétention des patients dans la deuxième étude étaient globalement similaires dans les deux groupes, à savoir celui de la monothérapie et celui du traitement adjuvant ; autrement dit, des taux de retrait différentiels ne peuvent pas constituer une explication. De même, le fait d'observer les mêmes résultats dans la seconde étude menée uniquement en Amérique du Nord, Europe occidentale et Australie signifie que la première étude n'était aucunement atypique à travers son incorporation de pays non occidentaux. Trouver le même schéma de résultats cliniques et d'imagerie signifie également qu'ils ne peuvent pas être expliqués comme des effets placebo chez les patients intégrant un module de traitement pour la première fois. »

Le Professeur Wischik a poursuivi : « Bien que ces résultats proviennent d'une analyse de cohorte non randomisée, un certain nombre d'éléments indiquent des effets thérapeutiques réels et pas simplement des différences entre les patients qui prennent ou ne prennent pas les traitements normalisés. L'analyse qui montre un ralentissement du taux d'atrophie cérébrale est une analyse de l'avant et de l'après dans laquelle les patients suivant une monothérapie étaient leurs propres contrôles, et elle ne dépend donc pas d'une comparaison avec des patients suivant un traitement adjuvant. Nous commençons également à comprendre la base pharmacologique de l'interaction négative entre LMTX^® et les traitements normalisés puisque nous avons maintenant vu la même chose se produire dans un modèle animal avec l'agrégation de la protéine tau ».

« Ces résultats très significatifs étayent la validation du traitement à base de protéine tau dans le cadre de la maladie d'Alzheimer », a déclaré George Perry, doyen des sciences, université du Texas à San Antonio et rédacteur en chef du Journal of Alzheimer's Disease.

L'auteur principal de l'étude, Gordon Wilcock, professeur émérite de gérontologie et associé principal honoraire de recherche clinique au département Nuffield de neurosciences cliniques à l'université d'Oxford, a commenté à ce sujet : « Ces données soulignent le besoin d'un autre essai contrôlé et randomisé pour évaluer l'efficacité des faibles doses de LMTX^® chez les patients ne prenant pas les traitements actuels».

D'autres études contrôlées et randomisées portant sur LMTX^® devraient débuter prochainement. Dans ce cadre, la dose de 4 mg administrée deux fois par jour sera comparée au placebo chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui ne reçoivent pas d'autres traitements approuvés pour cette maladie (inhibiteurs de la cholinestérase et/ou mémantine).

Pour obtenir plus d'informations sur la publication du Journal of Alzheimer's Disease portant sur l'étude TRx-237-005, veuillez visiter https://content.iospress.com/download/journal-of-alzheimers-disease/jad170560?id=journal-of-alzheimers-disease%2Fjad170560 

À propos de l'étude TRx-237-005   

Environ 800 patients ont été inscrits dans cette étude de phase 3, randomisée, contrôlée, en double aveugle, sur 98 sites répartis dans 12 pays. Les résultats d'efficacité conjointement principaux étaient donnés par les scores de la sous-échelle de l'échelle cognitive d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-Cog selon l'anglais) et de l'étude coopérative de la maladie d'Alzheimer - Activités de la vie quotidienne (ADCS-ADL selon l'anglais). Les résultats secondaires comprenaient les changements dans les volumes cérébraux régionaux (mesurés par IRM) pour évaluer les effets thérapeutiques potentiels sur le taux d'atrophie cérébrale et les changements dans l'assimilation du glucose cérébral (mesurés par FDG-PET) pour évaluer les effets sur le fonctionnement cérébral. L'essai est le second des deux essais de phase 3 portant sur LMTX^® dans le cadre de la maladie d'Alzheimer, qui a rapporté les résultats les plus importants en 2016.

À propos de la maladie d'Alzheimer  

La maladie d'Alzheimer (MA) est une maladie neurologique progressive du cerveau qui endommage les neurones - les cellules spécialisées du système nerveux qui permettent la circulation des informations, des pensées et des souvenirs dans le cerveau. Lorsque la maladie d'Alzheimer endommage les neurones, elle conduit à la perte de la mémoire et du raisonnement, ce qui peut affecter la capacité d'une personne à interagir socialement ou à travailler correctement. Aucun traitement n'existe encore pour arrêter la progression de la démence liée à la maladie d'Alzheimer, retarder son apparition ou la prévenir. Les médicaments actuellement disponibles ne traitent les symptômes que temporairement.^[2]

À propos des inhibiteurs de l'agrégation de la protéine tau  

Les inhibiteurs de l'agrégation de la protéine tau (TAI) de TauRx sont le fruit de près de 30 années de recherche. Les TAI agissent en défaisant les enchevêtrements de protéine tau qui causent la démence, ce qui peut potentiellement ralentir et même arrêter la perte de mémoire.^[3] Les TAI de première génération, rember^®, étaient une version brevetée et extrêmement purifiée de chlorure de méthylthioninium (bleu de méthylène), un composant jadis utilisé pour traiter un certain nombre de maladies. LMTX^® est une forme réduite et stable de méthylthioninium, qui est mieux absorbée et mieux tolérée que le bleu de méthylène.

À propos de TauRx Therapeutics Ltd  

TauRx Therapeutics Ltd est un membre du groupe TauRx Pharmaceuticals, qui développe une technologie issue de l'université d'Aberdeen en Écosse. Elle a été fondée à Singapour en 2002 dans le but de développer de nouveaux traitements et diagnostics pour diverses maladies neurodégénératives. L'inhibiteur de l'agrégation de la protéine tau de l'entreprise, LMTX^®, cible les agrégats de fibres anormales de protéines tau qui se forment à l'intérieur des cellules nerveuses du cerveau, donnant lieu à des « enchevêtrements de tau ». Le siège de TauRx se trouve à Singapour et ses principaux centres de recherche sont situés à Aberdeen. Pour de plus amples informations, veuillez visiter : http://www.taurx.com/.

Références   

1. Gauthier S, et al. Efficacité et innocuité du traitement par inhibiteurs de l'agrégation de la protéine tau chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer légère ou modérée : un essai de phase 3 randomisé, contrôlé, en double aveugle et mené sur des groupes parallèles. The Lancet 2016, 388:2873-84.
2. Alzheimer's Association. Faits et chiffres sur la maladie d'Alzheimer en 2015. Disponible sur : http://www.alz.org/facts/downloads/facts_figures_2015.pdf Accès le 20 octobre 2017.
3. Wischik CM, et al. Traitement inhibiteur de l'agrégation de la protéine tau dans le cadre de la maladie d'Alzheimer. Biochem Pharmacol 2014; 88:529-39.