Lenvima® (lenvatinib) : autorisation de mise sur le marché européen pour le traitement du cancer de la thyroïde avancé réfractaire à l'iode radioactif

HATFIELD, Angleterre, May 30, 2015 /PRNewswire/ --

La décision de la Commission Européenne permet de mettre à disposition un nouveau traitement important pour des personnes souffrant d'un cancer avancé de la thyroïde  

Aujourd'hui, la Commission européenne (CE) a accordé une autorisation de mise sur le marché à Lenvima^® (lenvatinib) pour le traitement du cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif. Le cancer de la thyroïde différencié représente 90 % de l'ensemble des cancers de la thyroïde ; pour 5-15 % des patients, la maladie évoluera vers un cancer de la thyroïde avancé réfractaire à l'iode radioactif.

Lenvima^® (lenvatinib) est indiqué chez les patients adultes pour le traitement du cancer de la thyroïde différencié (CTD) (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle), localement avancé ou métastatique réfractaire à l'iode radioactif (IRA) et progressif.

« La décision de la Commission européenne sera saluée par les médecins et les patients dans toute l'Europe. Je suis fier d'avoir mené l'étude SELECT. Ce médicament, dont l'efficacité a été prouvée, va désormais être proposé aux personnes atteintes du cancer avancé de la thyroïde. Cette étape considérable exprime l'impact important que lenvatinib aura contre ce cancer rare, difficile à traiter», a commenté Martin Schlumberger, Professeur de cancérologie à l'Institut Gustave Roussy, Université de Paris Sud, Paris, France.

Il a été démontré une survie sans progression médiane cliniquement significative et importante de 18,3 mois dans le groupe lenvatinib contre 3,6 mois sous placebo. Le taux de réponse était de 64,8 % pour le groupe lenvatinib (4 réponses complètes, 1,5 %) et de 1,5 % pour le groupe placebo (p < 0,0010). 70,4 % des patients ont présenté une réponse totale ou partielle au lenvatinib dans les 30 jours suivant l'initiation de la dose de 24 mg. Le lenvatinib était associé à un délai médian avant réponse objective de 2 mois (IC 95 %, 1,9 à 3,5). La médiane de durée de traitement était de 13,8 mois avec lenvatinib contre 3,9 mois pour le placebo. L'étude SELECT, étude pivot du dossier d'enrergistreme,t de Lenvima^®était un essai randomisé, multicentrique, mené à double insu chez des personnes atteintes d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et progressif (n = 392).^[1] Sous lenvatinib, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été l'hypertension, la diarrhée, la fatigue, la diminution de l'appétit, la perte de poids et les nausées.

Le lenvatinib, découvert et mis au point par Eisai, est une thérapie moléculaire ciblée tri-spécifique administrée par voie orale disposant d'une puissante sélectivité et d'un mode d'action (liaison) différent de celui des autres inhibiteurs des tyrosine kinases (ITK). Le lenvatinib inhibe simultanément l'activité de plusieurs récepteurs différents, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs RET et KIT et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR).,^[2] Le lenvatinib serait le premier ITK inhibant simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3. Par ailleurs, il a été mis en évidence que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants.^[3]

« Cette décision de mise sur le marché conforte la position d'Eisai comme un des leadersmondiaux en cancérologie et marque une importante avancée pour les patients atteints du cancer de la thyroïde métastatique ou localement avancé. Notre première pensée est pour les Européens qui ont maintenant accès à ce nouveau traitement qui pourrait avoir des avantages très réels pour eux-mêmes et leurs familles», a déclaré Gary Hendler, CEO d'Eisai EMEA et Président d'Eisai Global Oncology Business Unit.

Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année.^[4] Il s'agit du cancer endocrinien le plus fréquent.^[5] Chez 5-15 % des gens environ, le cancer de la thyroïde différencié ne répond pas au traitement par l'iode radioactif ; on parle alors de cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif.^[6] Environ 2 000 personnes, en Europe, vivent avec cette maladie difficile à traiter et susceptible d'engager le pronostic vital, pour laquelle les options thérapeutiques disponibles sont limitées.^[7]

Le lenvatinib a été approuvé pour le traitement du cancer de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif aux États-Unis ainsi qu'au Japon, et une demande d'autorisation de mise sur le marché a été soumise en Suisse, en Corée du Sud, au Canada, à Singapour, en Russie, en Australie et au Brésil. Lenvima a le statut de médicament orphelin au Japon pour le cancer de la thyroïde, aux États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et papillaire métastatique ou localement avancé et en Europe pour le cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.

Le développement du lenvatinib souligne la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement du laboratoire à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies afin de promouvoir la santé et le bien-être dans le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes aux éditeurs  

Eisai mène actuellement des études cliniques sur Lenvima^® dans différents types de cancers dont le carcinome hépatocellulaire (Phase III), le carcinome des cellules rénales (Phase II), le cancer du poumon non à petites cellules (Phase II) et le cancer de l'endomètre (Phase II).

À propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib^[4]

Les inhibiteurs des kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l'analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l'activité kinase qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison.

À propos de l'étude^[2]

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la Survie sans Progression (SSP) de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l'inclusion. Les patients étaient traités par lenvatinib en prise orale unique quotidienne (24 mg) ou par placebo. L'essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

Les patients à l'étude ont été répartis par groupe d'âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu'ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d'emploi.

Les six événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l'hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), fatigue (59,0 % ), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l'hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l'appétit (5,4 %).

Les analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l'Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l'étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16-0,35]).^[8] La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.

Deux récentes analyses complémentaires de l'étude SELECT ont été présentées au Congrès de l'Endocrine Society en 2015 (ENDO).

La première analyse décrit les résultats de la phase d'extension en ouvert de l'étude SELECT dont l'objectif était d'évaluer le changement de groupe des patients sous placebo passés en période optionnelle de traitement en ouvert sous lenvatinib (cross over). Les résultats soulignent que les patients sous placebo ayant changé de groupe ont atteint une SSP médiane de 12,4 mois lors du traitement en ouvert par le lenvatinib.

Bien que les effets indésirables aient été conséquents, ceux-ci ont généralement pu être pris en charge au moyen de médicaments, d'interruptions du traitement et de réductions de la dose.

La deuxième analyse a examiné le lien entre les anomalies thyroïdiennes et leurs effets sur les résultats de l'étude SELECT en matière de sécurité et d'efficacité. Elle montre que, bien que l'élévation des taux de thyréostimuline (TSH, thyroid-stimulating hormone) ait constitué une complication fréquente, son lien direct avec le traitement par le lenvatinib n'a pas été établi et rien n'indique que les taux de TSH aient une influence sur la réponse de la tumeur au traitement par le lenvatinib.

À propos du cancer de la thyroïde 

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[9] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.^[6]

L'incidence du cancer de la thyroïde a connu une augmentation significative au cours de la dernière décennie, de 69 % et 65 % respectivement chez les hommes et les femmes.^[10] Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type « cancers de la thyroïde différenciés » (CTD); ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.^[6]Les autres sont classés comme médullaires (5 - 7 % des cas) ou anaplasiques (1 - 2 % des cas).^[11]

À propos d'EISAI Co. Ltd. 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et des filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com

Bibliographie 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Disponible à http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed : May 2015

2. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-671

3. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

4. Eucan. Thyroid Cancer Factsheet. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35.

 Accessed: May 2015

5. Brito J et al. BMJ 2013; 347

6. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):vii110-vii119.

7. Cabanillas ME., Dadu R. Optimizing therapy for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer: Current state of the art and future directions. Minerva Endocrinol 2012 Dec; 37(4): 335-356

8. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.

9. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed: May 2015

10. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at:

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: May 2015

11. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org . Accessed: May 2015

Date de préparation : mai 2015

Code du projet : Lenvima-UK0012f