Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhöht signifikant das progressionsfreie Überleben und die Gesamtansprechrate bei metastasiertem Nierenzellkarzinom

HATFIELD, England, June 1, 2015 /PRNewswire/ --

NUR FÜR MEDIEN IN EU-LÄNDERN: NICHT FÜR MEDIEN IN DER SCHWEIZ UND DEN USA 

Wichtige Phase-II-Daten zur klinischen Prüfung von Lenvatinib beim Nierenzellkarzinom werden im Rahmen eines Vortrags beim Kongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentiert  

In einer Phase-II-Studie an Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom führte die  Anwendung von Lenvatinib in Kombination mit Everolimus zu einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben (PFS) als bei einer  Monotherapie beider  Medikamente. Das mediane PFS unter Lenvatinib in Kombination mit Everolimus lag bei 14,6 Monaten, im Vergleich zu 5,5 Monaten unter der Gabe von Everolimus (HR 0,40; 95%-KI: 0,24-0,68; p<0,001) und 7,4 Monaten unter der Gabe von Lenvatinib (HR 0,61 [95%-KI: 0,38-0,98).

Die objektive Ansprechrate (ORR) in der Gruppe, die Lenvatinib in Kombination mit Everolimus erhielt sowie in der Gruppe, die nur Lenvatinib erhielt, zeigte eine Verbesserung der ORR im Vergleich zu der Gruppe, die nur Everolimus erhielt (Lenvatinib in Kombination mit Everolimus: 43% ggü. Monotherapie mit Everolimus: 6%, Monotherapie mit Lenvatinib: 27% ggü. Monotherapie mit Everolimus: 6%). Die ORR ist definiert als der Anteil an Patienten, deren Tumorgröße sich für einen beliebig kleinen Zeitraum um einen vordefinierten Wert verringert. Bei einem der sekundären Endpunkte der Studie, dem Gesamtüberleben (OS), deutet  eine im Dezember 2014 durchgeführte aktualisierte Analyse darauf hin, dass Lenvatinib in Kombination mit Everolimus im Vergleich zur Monotherapie mit Everolimus (HR 0,51 [95%-KI=0,30-0,88]) das Gesamtüberleben verlängert. Bei Lenvatinib in Kombination mit Everolimus waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE), die in der Kombinationstherapiegruppe berichtet wurden, Diarrhö, Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Die häufigsten TEAE 3. Grades oder höher waren Diarrhö, Hypertonie und Müdigkeit.^[1]

Diese Daten werden im Rahmen eines Vortrags bei der 51. Jahreskonferenz der American Society of Clinical Oncology (ASCO) am Montag, den 1. Juni, um 11:45 Uhr CST präsentiert (Abstract Nr. 4506).

Das Nierenzellkarzinom ist die häufigste Form von Nierenkrebs. Die Standardbehandlung für ein metastasiertes oder fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom besteht in einer gezielten molekularen Arzneimitteltherapie, die gegen bestimmte, für Tumorwachstum und -progression erforderliche Moleküle gerichtet ist. Dennoch gibt es für diese Krankheit nur sehr wenige Behandlungsoptionen. In diesem Zusammenhang ist das progressionsfreie Überleben von Bedeutung, da es die Dauer bis zum Fortschreiten eines Tumors verlängert und zu einer besseren Gesamtprognose für den Patienten beiträgt.

Everolimus wird von den Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network als Zweitlinientherapie bei nicht resezierbarem fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom empfohlen. Bis heute wurde weltweit keine Kombinationstherapie für diese Indikation zugelassen.

"Für Patienten, die mit einem Nierenzellkarzinom leben, sind diese Daten ein wichtiger Fortschritt, der Mut macht. Insbesondere der potenzielle Nutzen im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben wird von Patienten und Ärzten gleichermaßen begrüßt werden, da hier ein dringender medizinischer Bedarf besteht. Aktuelle Behandlungsoptionen zeigen nur eine zeitlich begrenzte Wirkung, und diese positiven Studienergebnisse lassen die mögliche Rolle von Lenvatinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs erahnen", so James Larkin, Consultant Medical Oncologist an der Royal Marsden Klinik in London, GB.

"Eisai hat sich der Erforschung der möglichen klinischen Vorteile von Lenvatinib verschrieben, um weiterhin einen Beitrag zur Verbesserung des Lebens von Krebspatienten und ihrer Familien zu leisten", so Kenichi Nomoto, President, Oncology Product Creation Unit at Eisai Inc.

Darüber hinaus wurden weitere Untersuchungen zu Lenvatinib bei der Behandlung des fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinoms auf dem Kongress vorgestellt. Dabei wurden Daten aus der Phase-III-Studie SELECT vorgelegt, die erstmals bei der ASCO-Tagung 2014 präsentiert wurde. SELECT ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Studie für Patienten mit progredientem, radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom.^[2],[3]  Folgende Daten wurden am Samstag, den 30. Mai, als Poster vorgestellt:

• Die Ergebnisse einer Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib bei der Behandlung von Patienten mit ¹³¹Jod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom mit und ohne vorherige gezielte VEGF-Therapie (Abstract Nr. 6013). In dieser Studie war die Wirksamkeit von Lenvatinib bei Patienten mit oder ohne vorherige gezielte VEGF-Therapie vergleichbar, und die Sicherheitsprofile waren ähnlich. Mehr als 75 % der in die SELECT-Studie aufgenommenen Patienten waren noch nicht mit einem Tyrosinkinaseinhibitor behandelt worden. Wurde Lenvatinib bei diesen Patienten als erster multipler Tyrosinkinasehemmer eingesetzt, erreichten sie ein verlängertes progressionsfreies Überleben von 18,7 Monaten verglichen mit 3,6 Monaten unter Placebo.

• Die Ergebnisse einer Untersuchung von pharmakodynamischen Biomarkern für ein Ansprechen oder Nicht-Ansprechen im Rahmen der Phase-III-Studie SELECT zu Lenvatinib bei ¹³¹Jod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom (Abstract Nr. 6014). In dieser Studie korrelierten Thyreoglobulin-Veränderungen mit einer Tumorverkleinerung und der Gesamtansprechrate im Lenvatinib-Arm der SELECT-Studie. Die beobachtete Erhöhung des VEGF- und des FGF23-Spiegels könnte darauf hinweisen, dass sich Lenvatinib in der SELECT-Studie bei Patienten mit radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom auf die entsprechenden Signalnetzwerke auswirkt.

• Die Ergebnisse einer Untersuchung zum Einfluss des Alters und der Lenvatinib-Behandlung auf das Gesamtüberleben von Patienten mit ¹³¹Jod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom im Rahmen der SELECT-Studie (Abstract Nr. 6048). Die Ergebnisse der SELECT-Analyse unterstreichen, dass der Einfluss des Alters bei der Behandlung mit Lenvatinib vollständig vernachlässigt werden kann.

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit einem spezifischen Inhibitionsprofil essentieller Rezeptortyrosinkinasen (RTK). Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), RET, KIT und Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR).^[4],[5] Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 inhibiert. Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet.^[6]

Die Europäische Kommission (EC) hat heute die Zulassung für Lenvima^® (Lenvatinib) zur Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist erteilt.

Lenvatinib wurde zur Behandlung des refraktären Schilddrüsenkarzinoms in den USA, Europa und Japan zugelassen, in der Schweiz, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien wurde die Zulassung beantragt. Lenvatinib erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z. B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion  

Lenvatinib (E7080) 

Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvima bei verschiedenen Krebsarten einschließlich Leberzellkarzinomen (Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[6]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinasehemmer sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallographie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[2]

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zum Vergleich der einmal täglichen peroralen Anwendung von Lenvatinib (24 mg) mit Placebo in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit radiojod-refraktärem-DTC und radiologisch belegter Tumorprogression innerhalb der letzten 13 Monate. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤ 65, > 65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß einer unabhängigen radiologischen Beurteilung. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtremissionsrate (overall response rate, ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5 % (4 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe und 1,5 % (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zur Remission unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck, Durchfall, Müdigkeit, verminderter Appetit, Gewichtsverlust und Übelkeit. Folgende unerwünschte Ereignisse ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck, Proteinurie, Gewichtsverlust, Durchfall und verminderter Appetit.

Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten auf, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progredientem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progredientem radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n = 131; Placebo n = 64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95 %-KI; 0,16-0,35]).^[7] Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.

Zwei neuere Subanalysen im Rahmen der SELECT-Studie wurden auf dem Endocrine Society Congress 2015 (ENDO) vorgestellt. Die erste der Subanalysen befasste sich mit den Ergebnissen einer offenen Verlängerungsphase der SELECT-Studie und hatte zum Ziel, das Crossover von Patienten aus dem Placebo-Arm zur optionalen offenen Behandlung mit Lenvatinib zu beurteilen. Den Ergebnisse zufolge erreichten Patienten, die aus dem Placebo-Arm wechselten, unter der offenen Lenvatinib-Behandlung ein medianes PFS von 12,4 Monaten. Obwohl erhebliche Toxizität auftrat, ließen sich diese im Allgemeinen medikamentös sowie durch Unterbrechung der Behandlung und Dosisreduktion unter Kontrolle halten.

Im zweiten Abstract ging es um die Beziehung zwischen Schilddrüsenanomalien und ihrem Einfluss auf die Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit bei der SELECT-Studie. Die Analyse zeigt, dass ein Anstieg des Spiegels des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) eine häufige Komplikation darstellte. Ein direkter Zusammenhang mit der Lenvatinib-Therapie konnte jedoch bisher nicht belegt werden und es gibt keine Hinweise darauf, dass der TSH-Spiegel das Ansprechen eines Tumors auf die Lenvatinib-Behandlung beeinflusst.

Nierenzellkarzinom (NZK) 

Das NZK ist eine Form des Nierenkarzinoms, das seinen Ursprung in der obersten Schicht des proximalen Konvoluts hat, den sehr kleinen Tubuli in der Niere, die das Blut filtern und Abfallprodukte aussondern. Darüber hinaus entsteht diese Krebsform auch in den kortikalen Sammelrohren und den proximalen Tubuli. Die einzigen Tumoren der Niere, die nicht in der Definition des Nierenzellkarzinoms enthalten sind, sind Tumoren des Nierenbeckens und der Harnleiter.

Das NZK macht etwa 90 % aller malignen Nierenkrankheiten und geschätzte 2-3 % aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden Dekaden bis heute kam es weltweit zu einem jährlichen Anstieg der Inzidenz dieser Krankheit um 2 %.^[8]

Über Schilddrüsenkrebs 

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein bösartiger Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[9] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 50 Jahren.^[8]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.^[7]Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69 % bei Männern bzw. 65 % bei Frauen.^[10] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90 % aller Fälle ausmachen.^[10]  Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7 %) oder anaplastisch (1-2 %) klassifiziert.^[11]

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com.

Literatur 

1. Motzer R. et al. Randomised phase II, three-arm trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE) and LEN+EVE in  patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin ONcol 33; ASCO 2015 Abstract No 4506
2. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Verfügbar unter http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Aufgerufen im: März 2015
3. Schlumberger M et al. Schlumberger M et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014, Abstract Nr. E450.
4. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
5. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-671
6. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
7. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  
8. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Verfügbar unter: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf. Letzter Zugriff im Mai 2015
9. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Letzter Zugriff im Mai 2015
10. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Letzter Zugriff im Mai 2015
11. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org. Letzter Zugriff im Mai 2015

Erstelldatum: Mai 2015
Job-Code: Lenvima-UK0024d