Lenvatinib aumenta in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta complessivo se usato con everolimus nel carcinoma a cellule renali in fase metastatica

HATFIELD, Inghilterra, June 1, 2015 /PRNewswire/ --

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Importanti dati relativi a studi di Fase II per uso sperimentale su lenvatinib nel carcinoma renale saranno presentati a una sessione orale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) 

Uno studio clinico di Fase II su lenvatinib in pazienti affetti da carcinoma a cellule renali in fase metastatica impiegato in combinazione con everolimus indicano un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione, prolungata in modo significativo, rispetto a entrambi i trattamenti in monoterapia. La PFS mediana con lenvatinib più everolimus è stata di 14,6 mesi, rispetto a 5,5 mesi per everolimus in monoterapia (HR 0,40; 95% CI: 0,24-0,68; p<0,001) e 7,4 mesi per lenvatinib (HR 0,61; 95% IC: 0,38-0,98; p=0,048).

Il tasso di risposta complessivo (ORR) in entrambi i gruppi lenvatinib in combinazione con everolimus e lenvatinib in monoterapia ha evidenziato un miglioramento rispetto al gruppo everolimus in monoterapia (lenvatinib in combinazione con everolimus: 43% vs everolimus in monoterapia: 6%; p<0,001, lenvatinib in monoterapia: 27% vs everolimus in monoterapia: 6%; p=0,007). L'ORR viene definito come la percentuale di pazienti per i quali si osserva una riduzione delle dimensioni del tumore di una quantità predefinita per un periodo di tempo minimo. In uno degli studi su uno degli endpoint di sicurezza, la sopravvivenza complessiva (OS), un'analisi aggiornata condotta nel dicembre 2014 ha confermato che lenvatinib in combinazione con everolimus prolunga l'OS, rispetto a everolimus in monoterapia (HR 0,51 [95% IC=0,30-0,88], p=0,024). Per lenvatinib in combinazione con everolimus, gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAE) più comuni riferiti nel gruppo lenvatinib in combinazione con everolimus sono stati diarrea, inappetenza e spossatezza. I TEAE di grado 3 o superiore (in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events) più comuni comprendevano diarrea, ipertensione e spossatezza.^[1]

Questi dati saranno presentati in occasione di una sessione orale al 51° congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) lunedì 1º giugno alle ore 11:45 CST (Abstract n. 4506).

Il carcinoma a cellule renali è la forma più comune di tumore renale. Il trattamento standard per il carcinoma a cellule renali in fase metastatica o avanzata è la terapia farmacologica molecolare mirata, progettata per interferire con le specifiche molecole necessarie per la crescita e la progressione del tumore. Ciononostante, rimane una malattia per la quale esistono ben poche opzioni terapeutiche per i pazienti. La sopravvivenza libera da progressione è importante, perché prolunga il periodo di tempo prima che si osservi una progressione del tumore e migliora la prognosi generale dei pazienti.

Everolimus è un trattamento raccomandato dalle linee guida del National Comprehensive Cancer Network come terapia di seconda linea per il carcinoma a cellule renali non operabile in fase metastatica o avanzata. Attualmente per questa indicazione non esistono terapie approvate in nessun paese.

"Per chi convive con il carcinoma a cellule renali questi dati rappresentano un incoraggiante passo avanti. In particolare, il potenziale beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione sarà accolto con favore sia dai pazienti che dai medici in questa area terapeutica con importanti esigenze insoddisfatte. Le attuali opzioni terapeutiche presentano dei benefici di limitata durata e i risultati positivi dello studio dimostrano il possibile ruolo di lenvatinib per i pazienti affetti da carcinoma renale in fase avanzata," ha commentato James Larkin, specialista in Oncologia clinica presso il Royal Marsden, Londra.

"Eisai si impegna ad esplorare i potenziali benefici di lenvatinib al fine di apportare un ulteriore contributo ai pazienti affetti da carcinoma e alle loro famiglie," ha commentato Kenichi Nomoto, Presidente dell'Oncology Product Creation Unit in Eisai Inc.

Al congresso sono state presentate anche altre analisi di lenvatinib nel trattamento del tumore della tiroide in stadio avanzato, usando dati ottenuti dallo studio di Fase III SELECT presentato all'ASCO nel 2014. SELECT è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, multicentrico per pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo in fase progressiva.^[1],[2] Tali dati sono stati presentati in un poster sabato 30 maggio:

• I risultati di uno studio volto a determinare l'efficacia e la sicurezza di lenvatinib nel trattamento di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo I-131 con e senza precedente terapia mirata al VEGF (Abstract n. 6013). In questo studio lenvatinib ha dimostrato un'efficacia comparabile nei pazienti con e senza pregressa esposizione a terapia mirata al VEGF, con profili di sicurezza simili. Oltre il 75% dei pazienti arruolati nello studio SELECT erano naïve al trattamento con gli inibitori della tirosin-chinasi ed hanno registrato una sopravvivenza libera da progressione di 18,7 mesi con lenvatinib quando impiegato come primo inibitore di vari recettori della tirosin-chinasi, rispetto ai 3,6 mesi del braccio di trattamento con placebo.

• I risultati di uno studio volto a esaminare i biomarcatori farmacodinamici della risposta e della resistenza nello studio di Fase III di lenvatinib nel carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo I-131, SELECT (Abstract n. 6014). In questo studio le modificazioni della tiroglobulina sono risultate correlate alla riduzione delle dimensioni del tumore e al tasso di risposta complessivo nel braccio lenvatinib dello studio SELECT. Livelli aumentati di VEGF e FGF23 possono indicare che lenvatinib sta agendo su queste reti di segnalazione nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo nello studio SELECT.

• I risultati di uno studio che esamina l'effetto dell'età e del trattamento con lenvatinib sulla sopravvivenza complessiva di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo I-131 nello studio SELECT (Abstract n. 6048). I risultati dell'analisi dello studio SELECT indicano che l'effetto dell'età è completamente mitigato dal trattamento con lenvatinib, determinando una sopravvivenza complessiva migliore per i pazienti con età >65 anni trattati con lenvatinib.

Lenvatinib, scoperto e messo a punto da Eisai, è un agente terapeutico molecolare mirato in formulazione orale, caratterizzato da una potente selettività trispecifica e da un meccanismo di legame che lo differenzia dagli altri inibitori della tirosin-chinasi (TKI). Lenvatinib inibisce simultaneamente le attività di varie molecole differenti tra loro, come i recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR), i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR), RET, KIT e i recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR).^[3],[4] Lenvatinib è da considerarsi il primo TKI in grado di inibire simultaneamente le attività chinasiche di FGFR 1-4 e VEGFR 1-3. Inoltre, è stato scoperto che lenvatinib possiede una nuova modalità di legame (Tipo V) per l'inibizione delle chinasi, diversa rispetto a quella dei composti esistenti.^[5]

In data odierna la Commissione europea (CE) ha rilasciato l'autorizzazione all'immissione in commercio di Lenvima^® (lenvatinib) per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma tiroideo differenziato (DTC) (papillare, follicolare, a cellule di Hürthle) e refrattario allo iodio radioattivo (RAI), progressivo, localmente avanzato o metastatico.

Lenvatinib ha ottenuto l'approvazione per il trattamento del carcinoma tiroideo refrattario negli Stati Uniti e in Giappone e la domanda di approvazione è stata presentata alle autorità competenti in Svizzera, Corea del Sud, Canada, Singapore, Russia, Australia e Brasile. Lenvima ha ottenuto la designazione di farmaco orfano in Giappone per il trattamento del carcinoma tiroideo, negli Stati Uniti per il trattamento del carcinoma tiroideo follicolare, midollare, anaplastico e papillare localmente avanzato o metastatico e in Europa per il carcinoma tiroideo follicolare e papillare.

Lo sviluppo di lenvatinib conferma la mission di Eisai nel settore human health care (hhc), l'impegno dell'azienda a sviluppare soluzioni innovative per la prevenzione e la cura delle malattie e per l'assistenza sanitaria e il benessere delle persone in tutto il mondo. Eisai opera nel settore terapeutico oncologico, dedicandosi a soddisfare le esigenze insoddisfatte dei pazienti e delle loro famiglie.

Note per gli editori  

Lenvatinib (E7080) 

Attualmente Eisai sta conducendo studi clinici con Lenvima per diversi tipi di tumori, come il carcinoma epatocellulare (Fase III), il carcinoma a cellule renali (Fase II), il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Fase II) e il carcinoma dell'endometrio (Fase II).

Informazioni sulla nuova modalità di legame (Tipo V) di Lenvatinib^[5]

Gli inibitori chinasici sono classificati in vari tipi (dal Tipo I al Tipo V), a seconda del sito di legame e della conformazione assunta dalla chinasi bersaglio in complesso con l'inibitore stesso. La maggior parte degli inibitori tirosin-chinasici attualmente approvati è di Tipo I o Tipo II, tuttavia l'analisi strutturale cristallografica ai raggi x di lenvatinib ha dimostrato un nuovo modo di inibizione della chinasi, Tipo V, diverso rispetto ai composti esistenti. L'analisi cinetica di lenvatinib ha inoltre confermato la sua rapida e potente inibizione dell'attività chinasica, suggerendo che possa essere attribuita alla sua nuova modalità di legame.

Informazioni sullo studio SELECT^[1]

Lo studio SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) era una sperimentazione di Fase III multicentrica, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, volta a confrontare la PFS di pazienti affetti da carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo ed evidenze radiologiche di progressione della malattia nei 13 mesi precedenti, trattati con una dose orale un volta al giorno di lenvatinib (24 mg) rispetto al placebo. Nello studio, condotto da Eisai in collaborazione con il gruppo SFJ Pharmaceuticals, sono stati arruolati 392 pazienti in oltre 100 centri in Europa, Nord America e Asia.

I partecipanti sono stati stratificati in base all'età (≤65 o >65 anni), la regione e il numero (≤1) di terapie mirate al VEGFR e sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 a lenvatinib o placebo (24 mg/die, ciclo di 28 giorni). L'endpoint primario era la PFS, valutata mediante revisione radiologica indipendente. Gli endpoint secondari dello studio includevano il tasso di risposta globale (ORR), la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.

I sei eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) più comuni di lenvatinib, di qualsiasi grado, erano ipertensione (67,8%), diarrea (59,4%), stanchezza (59,0%), inappetenza (50,2%), calo ponderale (46,4%) e nausea (41,0%). I TRAE di grado 3 o superiore (Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi) includevano ipertensione (41,8%), proteinuria (10,0%), calo ponderale (9,6%), diarrea (8,0%) e inappetenza (5,4%).

Analisi di sottogruppo presentate al meeting annuale dell'European Thyroid Association nel settembre 2014 indicano che lenvatinib mantiene un beneficio in termini di PFS in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo in progressione. In particolare, il beneficio in termini di PFS osservato in 195 pazienti con carcinoma differenziato della tiroide refrattario allo iodio radioattivo in progressione in Europa (lenvatinib n=131 e placebo n=64) era simile alla PFS della popolazione complessiva dello studio (HR=0,24, [IC 95%, 0,16-0,35]).^[6] La PFS mediana con lenvatinib e placebo era rispettivamente di 18,7 mesi e 3,7 mesi.

Due recenti sottoanalisi dello studio SELECT sono state presentate al congresso dell'Endocrine Society (ENDO) del 2015. La prima analisi riporta i risultati della fase di estensione in aperto dello studio SELECT e intende valutare il passaggio dei pazienti nel braccio placebo al periodo di trattamento facoltativo in aperto con lenvatinib. I risultati indicano che grazie al trattamento in aperto con lenvatinib i pazienti passati alla terapia dal braccio placebo hanno ottenuto una PFS mediana di 12,4 mesi. Sebbene notevoli, le tossicità sono state generalmente gestite con farmaci, interruzioni della dose e riduzioni della dose.

Il secondo abstract esamina la correlazione tra anomalie tiroidee e il loro effetto sugli esiti di sicurezza ed efficacia nello studio SELECT. L'analisi indica che sebbene un aumento dei livelli di ormone tireotropo (TSH) sia una complicanza frequente, non è stata individuata alcuna correlazione diretta con la terapia con lenvatinib e non ci sono evidenze che i livelli di TSH influiscano sulla risposta al trattamento con lenvatinib.

Informazioni sul carcinoma a cellule renali 

Il carcinoma a cellule renali (RCC) è un tipo di tumore renale che si sviluppa nel rivestimento dei tubuli convoluti prossimali, i tubicini molto piccoli presenti nei reni che filtrano il sangue e rimuovono i prodotti di scarto. Oltre che nei tubuli prossimali, questa forma di cancro si sviluppa anche nei dotti collettori corticali. Gli unici tumori renali non inclusi nella definizione di RCC sono i tumori della pelvi renale e dell'uretere.

L'RCC rappresenta circa il 90% di tutte le neoplasie maligne renali e il 2-3% di tutti i casi di tumore, con un'incidenza massima nei paesi occidentali. Negli ultimi due decenni e fino a poco tempo fa, la sua incidenza a livello mondiale è aumentata del 2% ogni anno.^[7]

Informazioni sul cancro tiroideo 

Per cancro tiroideo si intende un tumore che si forma nei tessuti della ghiandola tiroide, situata alla base della gola, accanto alla trachea.^[8] Presenta un'incidenza maggiore nelle donne rispetto agli uomini, di solito in una fascia d'età compresa tra 40 e 50 anni al momento della diagnosi.^[7]

Ogni anno in Europa più di 52.000 persone si ammalano di carcinoma della tiroide.^[6] L'incidenza di questo tumore è aumentata considerevolmente negli ultimi dieci anni, rispettivamente del 69% fra gli uomini e del 65% fra le donne.[9] Le tipologie più diffuse di cancro alla tiroide, il carcinoma papillare e il carcinoma follicolare (che comprende anche quello a cellule di Hürthle) sono classificate come carcinomi tiroidei differenziati (DTC) e rappresentano circa il 90% del totale.^[9]I casi rimanenti rientrano nelle tipologie midollari (5-7%) o anaplastiche (1-2%).^[10]

Informazioni su Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd è una casa farmaceutica leader a livello mondiale nel settore Ricerca e Sviluppo con sede centrale in Giappone e delinea come missione aziendale l'impegno di "dare priorità ai pazienti e alle famiglie e incrementare i benefici per la salute" definita da Eisai stessa la filosofia della "human health care" (hhc). Con oltre 10.000 dipendenti operativi nella rete mondiale di siti di R&S, siti di produzione e consociate addette alla commercializzazione, ci impegniamo a mettere in pratica la nostra filosofia hhc offrendo prodotti innovativi in diverse aree terapeutiche in cui esistono molteplici esigenze non soddisfatte, tra cui l'oncologia e la neurologia. 

In qualità di casa farmaceutica mondiale, la nostra missione si estende ai pazienti di tutto il mondo, attraverso i nostri investimenti e iniziative basate su partenariati al fine di migliorare l'accesso ai farmaci nel paesi in via di sviluppo e nei paesi emergenti.

Per ulteriori informazioni su Eisai Co., Ltd., visitare il sito web http://www.eisai.it

Bibliografia 

1. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: May 2015
2. Schlumberger M et al.  A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450
3. Matsui J, et al. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
4. Matsui J, et al. Int J Cancer 2008;122:664-671
5. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94
6. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.  
7. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf . Accessed: May 2015
8. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 Accessed: May 2015
9. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: May 2015
10. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org . Accessed: May 2015

Data di preparazione: maggio 2015

Codice lavoro: Lenvima-UK0024b