Lenvatinib: augmentation significative de la survie globale presentee au Congrès de l'ECC 2015 (European Cancer Congress)

HATFIELD, Angleterre, September 27, 2015 /PRNewswire/ --

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De nouvelles données montrent également qu'un biomarqueur sérique du lenvatinib s'avérerait utile dans le carcinome des cellules rénales métastatique.  

Lenvima^® (lenvatinib) a montré, dans les résultats d'une toute dernière analyse de l'étude de Phase III SELECT, une amélioration significative de la survie globale des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif (CTD réfractaire à l'IRA) progressif (RR=0,53; IC à 95%: 0,34, 0,82, p nominale=0,0051). Ces données seront présentées lors d'une communication orale au 18^e Congrès biannuel européen sur le cancer (ECC), qui se déroulera à Vienne le samedi 26 septembre à 10h30 UTC+2 (Abstract n^o2805).

Les nouvelles analyses montrent qu'indépendamment du délai nécessaire aux patients atteints de CTD réfractaire à l'IRA pour présenter une réponse objective (que ce soit au moment de la première évaluation de la tumeur (réponse rapide) ou ultérieurement, leur survie sans progression (SSP) demeurait inchangée (RR=1,73; IC à 95%: 0,95-3,15, p=0,07)) (Abstract No. 2862). Un troisième abstract qui sera présenté au congrès ECC conclut qu'indépendamment du critère d'inclusion d'un patient CTD réfractaire à l'IRA (soit l'absorption de l'iode131, la progression de la maladie ou une exposition intensive à l'iode131), le lenvatinib a amélioré la SSP quel que soit le groupe, comparé au placebo, sans variation de la SSP entre les groupes (Abstract n^o2864).

« Ces données de survie encourageantes confirment l'efficacité et le profil de sécurité du lenvatinib pour cette population de patients difficile à traiter», a commenté l'auteur de l'abstract le Dr. Lori J. Wirth du Massachussetts General Hospital, professeur de médecine assistant à la Harvard Medical school.

« Nous nous réjouissons de voir que ces nouvelles données montrent le bénéfice qu'apporte le Lenvatinib à la survie globale dans ce type rare de tumeur. Ce cancer est difficile à traiter et Eisai s'engage à tenir compte des besoins des patients et de leur famille », a déclaré Gary Hendler, PDG de Eisai EMEA et président de Eisai Oncology Global Business Unit.

Une nouvelle analyse de l'étude de Phase II portant sur le lenvatinib dans le carcinome des cellules rénales métastatique (CCRm) sera également présentée lors du Congrès. Cette étude, qui a été présentée pour la première fois en mai 2015, à l'ASCO (American Society of Clinical Oncology), évaluait le lenvatinib en association avec l'évérolimus, et chaque traitement en monothérapie.^[1] Les nouvelles données montrent que, dans les deux populations de patients traités pour un carcinome métastatique des cellules rénales (CCRm) présentant des taux élevés ou faibles d'angiopoiétine-2 (ANG2) à l'inclusion, le lenvatinib et l'évérolimus administrés en association prolongeaient la survie sans progression (SSP) comparé à l'évérolimus en monothérapie (RR=0,30; IC à 95%: 0,12-0,73, p=0,004 pour un taux d'ANG2 faible à l'inclusion et RR=0,53; IC à 95%: 0,29-0,99; p=0,033 pour un taux d'ANG2 élevé à l'inclusion). Ces résultats, issus d'une étude évaluant les biomarqueurs de pronostic et de prédiction potentiels du lenvatinib, de l'évérolimus et de l'association des deux, seront communiqués lors de la session posters du samedi 26 septembre 2015 à 16h45 UTC+2 (Abstract n^o 432).

Chez les patients présentant un taux d'ANG2 élevé à l'inclusion ayant reçu du lenvatinib et de l'évérolimus en association pour traiter leur CCRm, une prolongation de la survie globale a été démontrée (RR = 0,44 (0,23-0,82) ; p = 0,008).

« Ces données de phase II sont intéressantes car elles suggèrent qu'il serait possible de prédire la façon dont les personnes atteintes d'un cancer rénal à un stade avancé répondraient au lenvatinib administré en association avec l'évérolimus. Il est également encourageant d'observer que le lenvatinib a un mode d'action similaire sur différents types de tumeurs, ces données confirmant des résultats présentés à l'ASCO en début d'année », a déclaré le Dr Hilary Glen, consultante en oncologie médicale au Beatson West of Scotland Cancer Centre, Écosse, Royaume-Uni.

« Nous sommes extrêmement heureux de partager les résultats de cette recherche, et nous sommes convaincus qu'ils sont la preuve de l'engagement indéfectible d' Eisai à découvrir et à développer de nouvelles options de traitements efficaces pour les patients souffrant de cancers rares. Avec la démonstration, à présent, de son potentiel dans un second cancer rare, le Lenvatinib atteste de la puissance de notre programme de recherche et développement », a commenté Kenichi Nomoto PhD, président de Oncology Product Creation Unit à Eisai.

Le lenvatinib, découvert et mis au point par Eisai, est une molécule de thérapie ciblée, trispécifique administrée par voie orale disposant d'une puissante sélectivité et d'un mode de liaison différent de celui des autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK). Le lenvatinib inhibe simultanément l'activité de plusieurs molécules, dont les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR), les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR), les récepteurs RET et KIT et les récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR)^[2],[3]. Ceci pourrait faire du lenvatinib le premier traitement qui inhibe simultanément les activités kinase des FGFR 1-4 et des VEGFR 1-3. Par ailleurs, il a été mis en évidence que le lenvatinib disposait d'un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants.^[4]

Le lenvatinib a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) de la Commission européenne en mai 2015 pour le traitement du cancer de la thyroïde (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) différencié (CTD) réfractaire à l'iode radioactif (IRA) progressif, localement avancé ou métastatique chez les patients adultes.^[5]

Le lenvatinib a été enregistré pour le traitement du cancer de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif aux États-Unis, en Europe, ainsi qu'au Japon, et une demande d'autorisation de mise sur le marché a été soumise en Suisse, en Corée du Sud, au Canada, à Singapour, en Russie, en Australie et au Brésil. LENVIMA^® a le statut de médicament orphelin au Japon pour le cancer de la thyroïde, aux États-Unis pour le traitement du cancer de la thyroïde folliculaire, médullaire, anaplasique et papillaire métastatique ou localement avancé et en Europe pour le cancer de la thyroïde folliculaire et papillaire.

Le développement du lenvatinib souligne la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement de la société à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies afin de promouvoir la santé et le bien-être dans le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs  

Lenvatinib (E7080)  

Eisai mène actuellement des études cliniques sur lenvatinib dans différents types de cancers dont le carcinome hépatocellulaire (Phase III), le carcinome des cellules rénales (Phase II), le cancer du poumon non à petites cellules (Phase II) et le cancer de l'endomètre (Phase II).

A propos du nouveau mode de liaison (type V) du lenvatinib^[4]

Les inhibiteurs de kinases sont classés par types (type I à type V) en fonction du site de liaison et de la conformation de la kinase ciblée avec laquelle ils forment un complexe. Actuellement, la majorité des inhibiteurs de la tyrosine kinase approuvés sont de type I ou de type II. Cependant, la cristallographie par diffraction des rayons X a révélé que le lenvatinib présente un nouveau mode d'inhibition des kinases par liaison de type V, distinct de ceux observés avec les composés existants. Par ailleurs, l'analyse cinétique a confirmé que le lenvatinib exerçait une inhibition rapide et puissante de l'activité kinase qui pourrait être attribuée à ce nouveau mode de liaison

A propos de l'étude^[6]

L'étude SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid; essai clinique sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est un essai de phase III multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, dont l'objectif était de comparer la Survie sans Progression (SSP) de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié et présentant des signes radiographiques de progression de la maladie au cours des 13 mois précédents l'inclusion. Les patients étaient traités par lenvatinib en prise orale unique quotidienne (24 mg) ou par placebo. L'essai a inclus 392 patients et a été réalisé sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Nord et du Sud et en Asie. Elle a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

Les patients à l'étude ont été répartis par groupe d'âge (≤ 65 ans et > 65 ans), par région et selon qu'ils avaient reçu ou non un traitement ciblé sur les récepteurs VEGFR, puis randomisés selon un rapport de 2 pour 1 pour recevoir soit le lenvatinib (24 mg/j, cycle de 28 j) soit un placebo. Le critère d'évaluation principal était la SSP évaluée par un examen radiologique indépendant. Les critères d'évaluation secondaires de l'étude incluaient le taux de réponse globale (TRG), la survie globale (SG) et la sécurité d'emploi.

Les six événements indésirables liés au traitement (EILT) de tous grades les plus fréquents ont été l'hypertension artérielle (67,8 %), des diarrhées (59,4 %), la fatigue (59,0 %), une diminution de l'appétit (50,2 %), une perte de poids (46,4 %) et des nausées (41,0 %). Les EILT de grade 3 ou plus (selon les critères CTCAE) étaient l'hypertension artérielle (41,8 %), une protéinurie (10,0 %), une perte de poids (9,6 %), des diarrhées (8,0 %) et une diminution de l'appétit (5,4 %).

Les analyses de sous-groupes présentées lors de la réunion annuelle de l'Association Européenne de Recherches sur la Glande Thyroïde en septembre 2014 ont montré que le lenvatinib maintient son bénéfice en termes de SSP dans tous les sous-groupes prédéfinis de patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif progressif. En particulier, le bénéfice sur la SSP observé chez 195 patients des essais en Europe (lenvatinib n=131 et placebo n=64) était similaire à la SSP de la population globale de l'étude (HR=0,24, [IC à 95 % = 0,16-0,35]). La SSP médiane avec le lenvatinib était de 18,7 mois contre 3,7 mois avec le placebo.^[7]

Deux récentes analyses complémentaires de l'étude SELECT ont été présentées au Congrès de l'Endocrine Society en 2015 (ENDO).

La première analyse décrit les résultats de la phase d'extension en ouvert de l'étude SELECT dont l'objectif était d'évaluer le changement de groupe des patients sous placebo passés en période optionnelle de traitement en ouvert sous lenvatinib (cross over). Les résultats soulignent que les patients sous placebo ayant changé de groupe ont atteint une SSP médiane de 12,4 mois lors du traitement en ouvert par le lenvatinib.

Bien que les effets indésirables aient été conséquents, ceux-ci ont généralement pu être pris en charge au moyen de médicaments, d'interruptions du traitement et de réductions de la dose.^[8]

La deuxième analyse a examiné le lien entre les anomalies thyroïdiennes et leurs effets sur les résultats de l'étude SELECT en matière de sécurité et d'efficacité. Elle montre que, bien que l'élévation des taux de thyréostimuline (TSH, thyroid-stimulating hormone) ait constitué une complication fréquente, son lien direct avec le traitement par le lenvatinib n'a pas été établi et rien n'indique que les taux de TSH aient une influence sur la réponse de la tumeur au traitement par le lenvatinib.^[9]

A propos du cancer de la thyroïde  

Le cancer de la thyroïde se forme dans la glande thyroïde, située à la base du cou près de la trachée.^[10] Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et la plupart des patients sont diagnostiqués vers la quarantaine ou la cinquantaine.^[11]

L'incidence du cancer de la thyroïde a connu une augmentation significative au cours de la dernière décennie, de 69 % et 65 % respectivement chez les hommes et les femmes.^[12],[13] Les cancers de la thyroïde les plus fréquents, papillaires et folliculaires (y compris les cancers à cellules de Hürthle), sont du type « cancers de la thyroïde différenciés » (CTD); ils représentent environ 90 % des cancers de la thyroïde.^[14] Les autres sont classés comme médullaires (5 - 7 % des cas) ou anaplasiques (1 - 2 % des cas).^[15]

La plupart des patients atteints de CTD sont guéris par des interventions chirurgicales et un traitement à base d'iode radioactif; cependant il existe des cas pour lesquels les patients ne répondent pas à ces traitements et pour lesquels le pronostic est péjoratif.^[16] En effet, les possibilités thérapeutiques pour cette forme de cancer, réfractaire au traitement, et potentiellement mortel, sont limitées.^[15]

À propos du carcinome des cellules rénales  

Le carcinome des cellules rénales est le type de cancer du rein le plus fréquent. Le traitement standard du carcinome des cellules rénales métastatique ou avancé est un traitement moléculaire ciblé, destiné à interférer avec les molécules spécifiques indispensables à la croissance et à l'évolution tumorale. Malgré cela, le carcinome des cellules rénales reste une maladie pour laquelle les options thérapeutiques sont très limitées.^[17]

Le carcinome des cellules rénales (CCR) est un cancer du rein qui trouve son origine dans la muqueuse du tubule contourné proximal, à savoir les très petits tubes du rein qui filtrent le sang et éliminent les déchets. Ce type de cancer prolifère également à partir des tubes collecteurs corticaux, outre le tubule proximal. Les seules tumeurs du rein qui ne sont pas incluses dans la définition du CCR sont les tumeurs du pelvis rénal et des uretères.

Le CCR représente environ 90 % des tumeurs malignes rénales et environ 2 à 3 % des cancers; l'incidence la plus élevée étant constatée dans les pays occidentaux. Ces 20 dernières années, jusqu'à récemment, l'incidence de la maladie dans le monde augmentait de 2 % par an.^[18]

A propos d'EISAI Co. Ltd.  

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et des filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com

Bibliographie  

1. Motzer R et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). 51st ASCO Annual Meeting, Chicago, USA May 2015 Abstract No: 4506

2. Matsui J et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008 Sep 1;14(17):5459-65.

3. Matsui J et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. 2008 Feb 1;122(3):664-71.

4. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

5. SmPC Lenvima (updated May 2015). Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412 . Accessed: September 2015

6. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: September 2015

7. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.

8. Wirth L et al. 2015; Open-Label Extension Phase Outcomes of the Phase 3 Select Trial of Lenvatinib in Patients with 131I-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Endocrine Reviews; 36;2: Abstract 0R44-6. Available at: http://press.endocrine.org/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.THPTA.6.OR44-6 Accessed: September 2015

9. Schlumberger M et al. Relationship Between Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Outcomes from the Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT). Available at: https://endo.confex.com/endo/2015endo/webprogram/Paper20459.html Accessed: September 2015

10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed: September 2015

11. Brito J et al. BMJ 2013; 347

12. Eucan. Thyroid Cancer Factsheet. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed: September 2015

13. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: September 2015

14. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nature Reviews Endocrinology. 2011; 7: 617-624

15. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org . Accessed: September 2015

16. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):vii110-vii119.

17. National Cancer Institue at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq . Accessed: September 2015

18. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf . Accessed: September 2015

Date de préparation : Septembre 2015

Code du projet : Oncology-UK0047b