Lenvatinib: activité antitumorale démontrée dans plusieurs types de tumeurs solides selon des données présentées au congrès 2016 de l'ESMO (European Society for Medical Oncology)

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HATFIELD, Angleterre, October 6, 2016 /PRNewswire/ --

COMMUNIQUÉ DE PRESSE DESTINÉ AUX MÉDIAS EUROPÉENS UNIQUEMENT : NE CONCERNE PAS LES MÉDIAS AUTRICHIENS/SUISSES   

Des patients atteints de cancer de la thyroïde différencié, réfractaire à l'iode radioactif, recevant un traitement par lenvatinib ont présenté une régression accrue des tumeurs au niveau des tissus cibles des métastases (pulmonaire, hépatique, lymphatique et osseux) comparativement au placebo. C'est ce que montrent des analyses exploratoires par sous-groupes menées dans le cadre de l'étude SELECT, une étude pivot de phase III présentée au congrès 2016 de l'ESMO.^[1],[2] Dans l'union Européenne, le lenvatinib est indiqué chez les patients adultes pour le traitement du cancer de la thyroïde différencié (CTD) (cancer papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle), progressif, localement avancé ou métastatique et réfractaire à l'iode radioactif (IRA).^[3]

Lors de ces sous-analyses, les patients ont présenté des régressions plus importantes de la taille des tumeurs avec le lenvatinib qu'avec le placebo, dans tous les tissus cibles des métastases.^[2] La diminution maximale moyenne de toutes les lésions cibles, par rapport à l'inclusion, était de -15,1 mm vs 1,4 mm dans les poumons ; de -17,7 mm vs 2,5 mm dans le foie; de -17,4 mm vs -0,8 mm dans les ganglions lymphatiques et de -6,7 mm vs 3,4 mm dans les os.^[2] Les tumeurs étaient évaluées au cours d'un examen radiologique indépendant mené au moment de la visite d'inclusion puis toutes les 8 semaines.

« Ces données nous fournissent des indications importantes sur l'activité du lenvatinib dans les sites métastatiques spécifiques du cancer de la thyroïde différencié, réfractaire à l'iode radioactif. Les résultats montrent que la population de l'étude a présenté une régression de la taille des tumeurs dans tous les tissus cibles des métastases lorsque le traitement était le lenvatinib » a commenté Martin Schlumberger, le premier auteur de l'étude SELECT et professeur d'oncologie à l'Institut Gustave Roussy de l'Université Paris Sud, à Paris, France.

Dans un essai clinique de phase II, le lenvatinib a montré une activité chez des patients atteints d'adénocarcinomes pulmonaires présentant une fusion de RET.^[4] Le lenvatinib est un inhibiteur multi-kinases dont RET est l'une des cibles. Vingt-cinq patients atteints d'adénocarcinomes pulmonaires présentant une fusion de RET ont reçu le lenvatinib à 24 mg / jour par cycles de 28 jours, jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.^[4] Le critère d'évaluation principal de l'étude était le taux de réponse objective (TRO) et les patients traités par lenvatinib avaient un TRO de 16 %.^[4]

Vingt-trois patients (92 %) ont présenté des événements indésirables liés au traitement (EILT) de grade ≥ 3.^[4] Les EILT les plus fréquents étaient les suivants: hypertension (68 %), nausées (60 %), diminution de l'appétit (52 %), diarrhées (52 %), protéinurie (48 %), vomissements (44 %).^[4] Il y a au trois EI fatals, dont a été jugé comme potentiellement lié au lenvatinib (pneumonie).^[4]

Une autre étude présentée au congrès annuel de l'ESMO 2016 a examiné les voies de signalisation du VEGFR et du FGFR et leurs contributions à la croissance tumorale et à l'angiogenèse dans les xénogreffes de carcinome des cellules rénales (CCR) humaines traitées par une association de lenvatinib et évérolimus.^[5]

Les résultats montrent que l'activité combinée du lenvatinib et de l'évérolimus découle d'une meilleure inhibition des rôles du VEGFR et du FGFR dans l'angiogenèse et de l'impact simultané de l'activité antiangiogénique du lenvatinib et de l'activité antiproliférative de l'évérolimus.^[5] Ces données suggèrent également que les deux voies de signalisation du FGFR et du VEGFR participent de manière conjointe à l'activité observée du lenvatinib plus évérolimus dans les modèles de xénogreffes de CCR. En septembre 2016, l'association entre le lenvatinib et l'évérolimus a été approuvée dans l'Union Européenne pour le traitement des patients adultes atteints de CCR avancé après une thérapie préalable ciblant le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF).^[6]

« Ces résultats nous en apprennent d'avantage sur l'activité de l'association entre le lenvatinib et l'évérolimus dans le carcinome des cellules rénales. C'est la première fois en Europe que des traitements qui inhibent la tyrosine kinase et la cible mammifère de la rapamycine sont combinés avec succès, elles sont toutes les deux des cibles clefs du traitement du carcinome avancé des cellules rénales » a commenté le Dr Lynn Kramer, directeur clinique du service Product Creation d'Eisai.

Une essai multicentrique en ouvert de phase 1b actuellement en cours a examiné la dose maximale tolérée du lenvatinib quand il est utilisé en association avec le pembrolizumab dans le traitement de certaines tumeurs solides.^[7] Dans l'étude, des patients (≥ 18 ans) atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (n = 2), d'un cancer des cellules rénales (n = 8), d'un cancer de l'endomètre (n = 2) et d'un mélanome (n = 1) ont reçu soit 24 mg/jour soit 20 mg/jour de lenvatinib plus 200 mg de pembrolizumab une fois toutes les trois semaines.^[7] Le lenvatinib avait une dose maximale tolérée de 20 mg/jour lorsqu'il était utilisé avec le pembrolizumab.

Une étude préclinique a analysé la réponse immunitaire induite par le lenvatinib en monothérapie ou en association avec un traitement inhibiteur de PD-1 dans des modèles syngéniques murins (souris) de tumeurs.^[8] L'étude a examiné cette activité dans le cancer du poumon, le carcinome hépatocellulaire, et dans des modèles de cancer du côlon CT26. L'association a mis en évidence une inhibition plus puissante de la croissance tumorale dans les trois modèles murins (syngéniques) de tumeurs étudiés par rapport aux monothérapies.^[8] Des régressions tumorales complètes ont été détectées avec l'association thérapeutique chez certaines souris dans le modèle de carcinome hépatocellulaire.^[8]

Le développement du lenvatinib fait partie intégrante de la mission human health care (hhc) d'Eisai, engagement de la société à développer des solutions innovantes visant à prévenir, guérir et traiter certaines maladies afin de promouvoir la santé et le bien-être dans le monde. Eisai travaille dans le domaine thérapeutique de l'oncologie et s'efforce de répondre aux besoins médicaux non satisfaits des patients et de leurs familles.

Notes à l'attention des rédacteurs   

À propos du cancer de la thyroïde  

Le cancer de la thyroïde se forme dans les tissus de la glande thyroïde qui se trouve à la base de la gorge, près de la trachée.^[9] Le cancer de la thyroïde touche plus de 52 000 personnes en Europe chaque année.^[10]

À propos du carcinome des cellules rénales (CCR)  

Le CCR représente environ 90 % des tumeurs malignes rénales et environ 2 à 3 % des cancers ; l'incidence la plus élevée étant constatée dans les pays occidentaux.^[11]

Le cancer du rein est l'un des dix cancers  les plus fréquents dans les pays d'Europe de l'ouest. Chaque année, on compte environ 270 000 cas de cancer du rein diagnostiqués et 116 000 personnes en décèdent. Environ 90 % des cancers du rein sont des carcinomes à cellules rénales. (RCC)

À propose de l'adénocarcinome du poumon  

L'adénocarcinome, un type de cancer du poumon non à petites cellules, est l'un des cancers du poumon les plus fréquents. Des fusions RET (réarrangées lors de la transfection) activent la kinase RET et se produisent chez 1 à 2 % des personnes atteintes.)^[4]  

Lenvatinib (E7080)  

Le lenvatinib inhibe simultanément les VEGFR, les FGFR ainsi que les RET qui sont tout particulièrement impliqués dans l'angiogenèse et la prolifération tumorale dans le cancer de la thyroïde.^[12],[13]

Le lenvatinib est indiqué dans l'Union européenne pour le traitement du cancer de la thyroïde (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) différencié (CTD) réfractaire à l'iode radioactif (IRA) progressif, localement avancé ou métastatique chez les patients adultes.^[3] Le lenvatinib a été approuvé pour le traitement du cancer de la thyroïde réfractaire aux États-Unis, en Suisse, dans l'Union européenne, au Canada, en Russie, en Australie, en Corée du Sud, en Israël, à Singapour, au Japon et au Brésil.^[3]

En septembre 2016, la Commission européenne a émis une autorisation de mise sur le marché pour le lenvatinib en combinaison avec l'évérolimus dans le traitement du carcinome des cellules rénales (CRR) chez l'adulte après une thérapie ciblant le facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF).^[6]

À propos de l'étude SELECT^[2]

SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid, étude sur le lenvatinib (E7080) dans le cancer de la thyroïde différencié) est une étude de phase III multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo sur des patients atteints de cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif et traités avec une dose orale quotidienne de lenvatinib (24 mg). L'étude a inclus 392 patients sur plus de 100 centres en Europe, en Amérique du Sud et en Asie, et a été menée par Eisai en collaboration avec le groupe SFJ Pharmaceuticals.

À propos de l'étude 205^[14]  

L'étude 205 est un essai de phase II randomisé qui montre que le lenvatinib, lorsqu'il est associé à l'évérolimus, allonge significativement la survie sans progression chez les personnes atteintes de CCR métastatique, par rapport à l'évérolimus employé seul, après une thérapie ciblant le VEGF. Les personnes traitées avec cette combinaison connaissent une survie sans progression médiane de 14,6 mois, contre 5,5 mois pour celles traitées par l'évérolimus seul (RRI : 0,40 ; IC à 95 % : 0,24-0,68 ; p<0,001). Pour l'association entre le lenvatinib et l'évérolimus, les effets indésirables liés au traitement (EILT), tous grades confondus, les plus couramment signalés étaient des diarrhées, une réduction de l'appétit, une fatigue. Les EILT de grade 3 ou plus les plus courants étaient des diarrhées, une fatigue et une hypertension.

À propos d'Eisai Co., Ltd.  

Eisai Co. Ltd. est l'un des principaux laboratoires pharmaceutiques de recherche et de développement au monde dont le siège social est au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'Eisai appelle la philosophie human healthcare (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et de filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre en œuvre sa philosophie hhc en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En raison de son envergure mondiale, Eisai est en mesure d'étendre sa mission aux patients du monde entier, en s'appuyant sur ses investissements et sa participation à des initiatives basées sur des partenariats afin d'améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations sur Eisai Co. Ltd., veuillez consulter le site http://www.eisai.com.

Références   

1.  Robinson B, et al. Responses in Specific Metastases Following Treatment with Lenvatinib (LN): Results from the Phase 3 SELECT Trial. European Society forfor Medical Oncology 2016; Poster: 962P
2.  Schlumberger M, et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-30. Available at: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470. 
Accessed October 2016
3.  SPC lenvatinib (updated June 2015). Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/30412. 
Accessed October 2016
4.  Velcheti V, et al. Phase 2 study of lenvatinib (LN) in patients (Pts) with RET fusion-positive adenocarcinoma of the lung. European Society for Medical Oncology 2016; Abstract #1608
5.  Kimura T, et al. The Antitumor Activity of Lenvatinib (LEN) in combination with Everolimus (EVE) in Human Renal Cell Carcinoma (RCC) Xenograft Models Is Dependent on VEGFR and FGFR Signaling. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 6P
6.  Kisplyx SMPC, September 2016. Available at: https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/32335.  Accessed October 2016 
7.  Taylor M, et al. A Phase 1b Trial of Lenvatinib (LEN) plus Pembrolizumab (PEM) in Patients with Selected Solid Tumors. European Society for Medical Oncology 2016; Poster: 776PD
8.  Kato Y, et al. Lenvatinib Mesilate (LEN) Enhanced Antitumor Activity of a PD-1 Blockade Agent by Potentiating Th1 Immune Response. European Society for Medical Oncology 2016; Abstract #2008
9.  National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1. Accessed October 2016
10. EUCAN 2015. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed October 2016
11. Ljungberg B, et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at: http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf. Accessed October 2016
12. Matsui J, et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008;14:5459-65
13. Matsui J, et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer 2008;122:664-671

14. Motzer, R, et al. "Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial."  Lancet Oncology, 2015;16:1473-82

Octobre 2016
Lenvatinib-EU0076