L'association de ZYTIGA® et de prednisone montre des améliorations chez les patients asymptomatiques ou modérément symptomatiques souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration et n'ayant jamais suivi de chimiothérapie

BEERSE, Belgique, June 2, 2012 /PRNewswire/ --

Remarque : les données de ce communiqué correspondent au résumé LBA 4518 de l'ASCO.

Les résultats de phase III démontrent une amélioration significative de la survie sans progression radiographique et une tendance à la survie globale accrue chez les patients recevant ZYTIGA plus de la prednisone

Les résultats observés dans les analyses intérimaires pré-spécifiées de l'étude randomisée de phase III contrôlée par placebo, COU-AA-302, ont démontré que les patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPMRC) traités avec de l'acétate d'abiratérone (ZYTIGA^®) plus de la prednisone ont bénéficié d'une amélioration statistiquement significative de leur survie sans progression radiographique (SSPR) et de tous les critères d'évaluation secondaires par rapport aux patients traités par la combinaison placebo plus prednisone.  Les résultats, annoncés aujourd'hui par Janssen, ont aussi montré une tendance de survie globale (SG) moyenne accrue (l'un des critères d'évaluation principaux) chez les patients recevant ZYTIGA plus de la prednisone. L'étude incluait 1 088 patients asymptomatiques ou modérément symptomatiques souffrant d'un CPMRC et n'ayant jamais suivi de chimiothérapie.

Il s'agit de la première étude randomisée à démontrer un bienfait en termes de survie sans progression radiographique et une tendance de survie globale accrue chez ce type de patients. Les résultats de COU-AA-302 sont actuellement présentés à la 48^ème Réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

« Le cancer de la prostate, la forme la plus courante de cancer touchant les hommes et le deuxième cancer le plus meurtrier chez les hommes, est véritablement dévastateur pour les hommes qui en sont atteints et les êtres qui leur sont chers », a déclaré Johann S. de Bono, Docteur en Médecine, Membre du RCP., titulaire d'un Master en Sciences et d'un Doctorat, travaillant à l'Institute for Cancer Research et au Royal Marsden NHS Foundation Trust, et chercheur de l'étude COU-AA-302. « Ces résultats sont importants car ils montrent que les patients souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration qui n'ont jamais subi de chimiothérapie peuvent bénéficier de cet agent. »

Les données démontrent une amélioration statistiquement significative de la SSPR dans le groupe traité avec de l'acétate d'abiratérone plus de la prednisone (ZYTIGA) de l'étude par rapport au groupe traité par la combinaison placebo plus prednisone (contrôle).  La SSPR moyenne dans le groupe de contrôle s'est élevée à 8,3 mois mais n'avait pas encore été atteinte dans le groupe ZYTIGA car les évènements de progression se produisaient plus lentement dans le groupe ZYTIGA par rapport au groupe de contrôle (N = 150 vs. 251, respectivement). Le Ratio de risque (RR) s'est élevé à 0,43, avec un intervalle de confiance (IC) de 95 % : [0,35, 0,52], et une valeur p < 0,0001.    

En outre, le traitement avec ZYTIGA plus prednisone a amélioré la survie d'une valeur estimée à 33 % (la moyenne globale de survie dans le groupe ZYTIGA n'a pas été atteinte et s'est élevée à 27,2 mois dans le groupe de contrôle ; RR=0,75 ; 95 % IC : [0,61, 0,93], p = 0,0097). Au moment de ces analyses intérimaires, la valeur p pré-spécifiée de 0,0008 pour atteindre une difference statistique significative n'a pas été atteinte.  

Critères d'évaluation secondaires

Le traitement avec ZYTIGA plus de la prednisone a aussi suggéré des améliorations significatives en ce qui concerne les critères d'évaluation secondaires de l'étude par rapport au groupe de contrôle, en particulier, des durées moyennes plus longues avant:

• L'utilisation d'opiacés pour soulager la douleur du cancer : la durée moyenne dans le groupe ZYTIGA n'a pas été atteinte et s'est élevée à 23,7 mois dans le groupe de contrôle (RR = 0,69 ; 95 % IC : [0,57, 0,83] ; p = 0,0001).
• L'initiation d'une chimiothérapie cytotoxique contre le cancer de la prostate : 25,2 mois pour le groupe ZYTIGA vs. 16,8 mois pour le groupe de contrôle (RR = 0,58 [95 % IC : 0,49, 0,69] ; p < 0,0001).
• La détérioration de l'état fonctionnel : 12,3 mois pour le groupe ZYTIGA vs. 10,9 mois pour le groupe de contrôle (RR = 0,82 ; 95 % IC : [0,71, 0,94] ; p = 0,0053) avant une hausse du score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) d'un point ou plus. Le score de performance ECOG est une mesure standard employée pour évaluer l'état fonctionnel d'un patient et est fréquemment utilisé pour déterminer le pronostic et le traitement approprié.
• Une progression de l'antigène prostatique spécifique (PSA) : 11,1 mois pour le groupe ZYTIGA vs. 5,6 mois pour le groupe de contrôle (RR = 0,49 ; 95 % IC : [0,42, 0,57], p < 0,0001), en se basant sur les critères du Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2).

Découvertes sur l'innocuité

Les patients du groupe ZYTIGA de l'étude ont présenté davantage d'effets secondaires de niveaux 3 et 4 que ceux du groupe de contrôle, y compris des troubles cardiaques (6 % versus 3 %) et de l'hypertension (4 % versus 3 %), ainsi que des hausses de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) (5,4 % versus 0,8 % et 3,0 % versus 0,9 %, respectivement). La fatigue a été l'effet secondaire le plus couramment observé lors de l'étude.

En se basant sur ces résultats, Janssen prévoit de soumettre des demandes de commercialisation auprès des autorités règlementaires pour étendre l'utilisation de ZYTIGA chez les hommes souffrant de CPMRC et n'ayant pas suivi de chimiothérapie, au cours du second semestre de 2012. « Ces résultats suggèrent des preuves supplémentaires des importants bienfaits cliniques de ZYTIGA chez les hommes souffrant de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration », a déclaré William N. Hait, Médecin titulaire d'un doctorat, Responsable dans le domaine thérapeutique d'oncologie et Responsable mondial chez Janssen Research & Development, LLC.  « L'étude COU-AA-302 nous aide à mieux comprendre l'utilité du traitement de cette maladie avec ZYTIGA, et joue un rôle central dans notre objectif de développement de solutions thérapeutiques d'oncologie extraordinaires pouvant avoir un effet positif sur la vie des patients. »  

Janssen Research & Development, LLC a précédemment annoncé qu'un Comité indépendant de surveillance des données (CISD) a recommandé à l'unanimité de rendre cette étude de Phase III sans insu lorsque les analyses intérimaires prévues ont découvert une différence statistiquement significative de la SSPR ainsi qu'une tendance à la hausse de la SG. En se basant sur ces résultats, le CISD a aussi recommandé que les patients du groupe de contrôle se voient offrir un traitement à base d'acétate d'abiratérone.  

Conception de l'étude

L'étude COU-AA-302 est une étude internationale, randomisée, en double-aveugle, contrôlée par placebo de Phase III qui incluait 1 088 hommes souffrant d'un CPMRC et n'ayant jamais suivi de chimiothérapie auparavant, randomisés pour recevoir de l'acétate d'abiratérone (ZYTIGA), à raison de 1 000 milligrammes (mg) administrés par voie orale une fois par jour plus de la prednisone à raison de 5 mg administrés deux fois par jour, ou pour recevoir du placebo plus de la prednisone à raison de 5 mg administrés deux fois par jour.  Les deux critères d'évaluation de l'étude sont la SSPR et la SG.

à  propos de ZYTIGA^®

Depuis son approbation en 2011, ZYTIGA a été rendu disponible dans plus de 40 pays à travers le monde, de nombreux milliers d'hommes ayant reçu ce traitement, et devient rapidement l'une des pierres angulaires de nos offres d'oncologie.

ZYTIGA^® en combinaison avec de la prednisone a été approuvé par l'Agence européenne des médicaments (AME) en septembre 2011 pour le traitement du cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CPMRC) chez les hommes adultes dont la maladie a progressé ou après une chimiothérapie à base de docétaxel^[1].

ZYTIGA^® en combinaison avec de la prednisone a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en avril 2011 pour le traitement des hommes souffrant d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ayant précédemment reçu une chimiothérapie à base de docétaxel.

L'étude de Phase III pour cette indication initiale de ZYTIGA^® est devenue sans insu en août 2010, et les autorisations se sont basées sur les résultats de l'analyse intermédiaire planifiée démontrant une amélioration significative sur le plan des statistiques, ainsi qu'un profil d'innocuité acceptable. Une analyse ultérieure avec des données plus détaillées a confirmé le bénéfice de survie et le profil d'innocuité^[2].

Informations importantes concernant la sécurité^[1]

Contre-indications - ZYTIGA^® (acétate d'abiratérone) n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes. L'acétate d'abiratérone est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l'être.

Hypertension, Hypokaliémie et Rétention des fluides dus à un excès de minéralocorticoïdes - à utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires ou souffrant de troubles médicaux pouvant être compromis par des hausses de l'hypertension, de l'hypokaliémie et de la rétention de fluides. ZYTIGA^® peut causer de l'hypertension, de l'hypokaliémie et une rétention de fluides en raison d'une hausse des niveaux de minéralocorticoïdes résultant de l'inhibition du CYP17. L'innocuité n'a pas été établie chez les patients dont la FEVG est inférieure à 50 % ou souffrant d'une insuffisance cardiaque de Classe III ou IV selon l'Association du Cœur de New York (NYHA) parce que ces patients étaient exclus de l'essai clinique randomisé. Il est nécessaire de contrôler son hypertension et de corriger son hypokaliémie avant et pendant le traitement.

Il est également indispensable de surveiller la pression artérielle, le taux de potassium sérique et les symptômes de rétention de fluides avant le traitement et au moins une fois par mois par la suite.

Insuffisance adrénocorticale (IA) - Une IA a été rapportée dans les essais cliniques chez les patients qui prennent ZYTIGA^® en combinaison avec de la prednisone, après une interruption des stéroïdes quotidiens et/ou avec une tension ou une infection simultanée(s). Il est nécessaire de faire preuve de prudence et de surveiller les symptômes et signes d'IA si la prednisone est interrompue ou retirée, si la dose de prednisone est réduite, ou si le patient souffre d'un stress inhabituel. Les symptômes et signes d'IA peuvent être masqués par des réactions secondaires associées à l'excès de minéralocorticoïdes observé chez les patients traités avec ZYTIGA^®. Si indiqué, il est nécessaire de réaliser des tests appropriés pour confirmer l'IA. Des dosages accrus de corticostéroïdes peuvent être employés avant, pendant ou après des situations de stress.

Hépatotoxicité - Des hausses des enzymes du foie ont mené à une interruption, une modification des doses et/ou un arrêt de ZYTIGA^®. Il est nécessaire de surveiller la fonction du foie et de modifier, de différer ou d'arrêter le dosage de ZYTIGA^® si cela est recommandé (consultez les Renseignements posologiques pour plus de détails). Il est essentiel de mesurer les taux de transaminases sériques avant de commencer le traitement de ZYTIGA^®, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, et mensuellement par la suite. Si des signes ou symptômes cliniques suggérant une hépatotoxicité se manifestent, les transaminases sériques, en particulier les ALT sériques, doivent être immédiatement mesurés. Si à tout moment l'ALT dépasse de plus de 5 fois la limite maximale du taux normal, le traitement doit être interrompu immédiatement et la fonction du foie doit être attentivement surveillée. Le retraitement ne peut se dérouler qu'après un retour de la fonction du foie aux valeurs de référence du patient selon les tests, et ce à un niveau de dosage réduit.  Si les patients développent une hépatotoxicité sévère (une ALT 20 fois supérieure à la limite supérieure du taux normal) à tout moment pendant le traitement, le traitement doit être interrompu et les patients ne doivent pas être retraités.

L'innocuité de ZYTIGA^® chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère de base n'a pas été étudiée. Ces patients ne doivent pas recevoir ZYTIGA^®.

Effet des aliments - ZYTIGA^® doit être pris à jeun. L'exposition à l'abiratérone augmente jusqu'à 10 fois lorsque ZYTIGA^® est pris avec un repas. Rien ne doit être mangé pendant au moins deux heures avant la prise de la dose de ZYTIGA^® et pendant au moins une heure après la prise de la dose de ZYTIGA^®. Les taux C_max et AUC_0-∞(exposition) de l'abiratérone ont augmenté de jusqu'à 17 et 10 fois respectivement quand une seule dose de ZYTIGA^® a été administrée avec un repas par rapport à un état à jeun.

Réactions secondaires - Les réactions secondaires les plus courantes (≥ 1/10) sont l'hypokaliémie, l'œdème périphérique, l'infection du canal urinaire et l'hypertension.

Interactions de médicaments - ZYTIGA^® est un inhibiteur de l'enzyme métabolisant les médicaments contre l'hépatite CYP2D6. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque ZYTIGA^® est administré avec des médicaments activés ou métabolisés par le CYP2D6, et plus particulièrement avec les médicaments à l'indice thérapeutique étroit. La réduction du dosage des médicaments à l'indice thérapeutique étroit qui sont métabolisés par le CYP2D6 doit être considérée. Des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2D6 incluent le métoprolol, le propranolol, la désipramine, la venlafaxine, l'halopéridol, le rispéridone, le propafénone, la flécanide, la codéïne, l'oxycodone et le tramadol (les trois derniers nécessitent le CYP2D6 pour former leurs métabolites analgésiques actifs).

Basé sur des données in vitro, ZYTIGA^® est un substrat du CYP3A4. L'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ex. : kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, néfazodone, saquinavir, télithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole) ou d'inducteurs importants de cet enzyme (ex. : phénytoïne, carbamazépine, rifampicin, rifabutine, rifapentine, phénobarbital) doit être évitée, ou faite avec prudence durant un traitement avec ZYTIGA^®.

à    propos de Janssen

Les entreprises pharmaceutiques Janssen de Johnson & Johnson se vouent à satisfaire et à répondre aux besoins médicaux non satisfaits les plus importants de notre époque, notamment dans les domaines de l'oncologie, de l'immunologie, de la neuroscience, des maladies infectieuses, et des maladies cardiovasculaires et métaboliques.

Motivés par notre engagement vis-à-vis de nos patients, nous développons des produits, des services et des solutions de soins de santé qui aident des patients  dans le monde entier.

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Une liste et une description plus détaillées de ces risques, incertitudes et autres facteurs peuvent être consultées dans l'annexe 99 du rapport annuel de Johnson & Johnson du formulaire 10-K pour l'exercice comptable clôturé au 1^er janvier 2012. Des exemplaires de ce formulaire et des dépôts effectués ultérieurement sont disponibles en ligne aux adresses http://www.sec.gov, http://www.jnj.com ou sur demande auprès de Johnson & Johnson.

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The original language of this press release is English. Translations into French, German, Italian and Spanish are provided by PR Newswire as a courtesy.

Références

1. Résumé des caractéristiques du produit ZYTIGA^® 2011.

2. de Bono JS et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer (Abiratérone et survie améliorée dans le traitement du cancer de la prostate métastatique).  N Engl J Med 2011 ; 364(21) : 1995-2005.