La structure du récepteur du glucagon offre de nouvelles possibilités dans la découverte de médicaments pour traiter le diabète de type 2

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Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

Jan 04, 2018, 03:07 ET

- La structure complexe d'un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) de classe B lié à un analogue de son ligand endogène suscite un nouvel enthousiasme dans la recherche sur le RCPG

SHANGHAI, 4 janvier 2018 /PRNewswire/ -- Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) de classe B exercent une action essentielle dans l'homéostasie hormonale et sont des cibles thérapeutiques importantes pour une variété de maladie, y compris les troubles métaboliques tels que le diabète de type 2. Ces récepteurs consistent en un domaine extracellulaire (DEC) et un domaine transmembranaire (DTM), qui doivent tous deux requis interagir avec leurs ligands de peptide cognats et réguler la transduction des signaux en aval.

The crystal structures of the full-length human glucagon receptor (GCGR): orange (extracellular domain), blue (transmembrane domain), green (stalk), magenta (the first extracellular loop), red (NNC1702), yellow (NNC0640) and cyan (mAb1). (Image by Dr. WU Beili)

L'activation du récepteur du glucagon humain (GCGR) par son ligand glucagon endogène déclenche la libération de glucose du foie durant le jeûne, et est donc une cible médicamenteuse potentielle pour le type 2 diabètes.

Récemment, des scientifiques du Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) de l'Académie des Sciences de Chine, en collaboration avec plusieurs groupes basés en Chine, au Danemark, au Canada et aux États-Unis, ont déterminé la structure cristalline du GCGR en complexe avec un analogue du glucagon, NNC1702. Cette structure révèle, pour la première fois, les détails moléculaires d'un RCPG de classe B se liant à son ligand peptide à haute résolution et divulgue de façon inattendue la complexité structurelle qui gouverne l'activation du récepteur, étendant ainsi considérablement la compréhension de la transduction de signaux RCPG de classe B. L'étude a été publiée dans Nature. Texte intégral de l'article：https://www.nature.com/articles/nature25153）

La découverte la plus excitante de cette étude est que la région du lieur reliant le DEC et le DTM au récepteur, appelée la « tige », et la première boucle extracellulaire subissent des modifications conformationnelles significatives entraînant un changement marqué dans l'orientation relative entre le DEC et le DTM du récepteur pour faciliter la liaison de peptide et initier l'activation du récepteur. En outre, la tige peut moduler l'activité du récepteur en facilitant les mouvements conformationnels du DTM récepteur.

Les chercheurs ont réalisé une série d'études fonctionnelles utilisant des techniques telles que la liaison concurrentielle avec le ligand, la signalisation cellulaire, les simulations de dynamique moléculaire et la spectroscopie à double résonance électron-électron. Les résultats appuient la structure RCPG et confirment les altérations conformationnelles du récepteur dans différents états fonctionnels.

« La structure GCGR nouvellement résolue nous aide à comprendre les mécanismes de reconnaissance des signaux des RCPG de classe B, mais fournissent aussi le modèle le plus précis à ce jour pour la conception de médicaments ciblant GCGR, ce qui offre de nouvelles possibilités en termes de découverte de médicaments dans le traitement du diabètes de type 2 », a déclaré Dr. WU Beili, leader de l'équipe et professeur au SIMM.

Photo - https://mma.prnewswire.com/media/624190/human_glucagon_receptor.jpg