LA FONDATION MICHAEL J. FOX ANNONCE UNE AVANCÉE MAJEURE DANS LA RECHERCHE D'UN BIOMARQUEUR DE LA MALADIE DE PARKINSON

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• Un nouvel article publié dans The Lancet Neurology confirme qu'il est désormais possible d'identifier une pathologie clé de la maladie de Parkinson en examinant le liquide céphalo-rachidien de patients vivants
• Le test validé dans le cadre de l'initiative de référence sur les marqueurs de progression de la maladie de Parkinson présente une sensibilité supérieure à 90 % chez les personnes présentant une pathologie typique de la maladie de Parkinson et est souvent positif avant même l'apparition des symptômes
• Les résultats montrent des différences dans les sous-types de la maladie et parmi les personnes présentant des facteurs de risque de la maladie de Parkinson, ce qui constitue un nouvel outil pour les approches de médecine de précision, une intervention plus précoce et une meilleure conception des essais cliniques
• Michael J. Fox « profondément ému par cette avancée », « rendant inévitable la guérison de la maladie de Parkinson »

NEW YORK, 17 avril 2023 /PRNewswire/ -- Un article important publié aujourd'hui dans la revue The Lancet Neurology par les dirigeants de la Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), l'étude de référence sur les biomarqueurs de la maladie de Parkinson parrainée par la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson (MJFF), confirme l'avancée la plus importante jamais réalisée dans la recherche d'un biomarqueur de la maladie de Parkinson : un test biologique de la maladie de Parkinson qui démontre une grande précision diagnostique, différencie les sous-types moléculaires et détecte la maladie chez les individus avant l'apparition des symptômes cardinaux du mouvement.

Le nouveau test, connu sous le nom de test d'amplification des graines d'alpha-synucléine (αSyn-SAA), annonce la capacité révolutionnaire de la recherche à définir biologiquement la maladie de Parkinson, offrant un outil essentiel pour la conception des essais cliniques et l'évaluation des effets du traitement, ainsi que pour la détection précoce de la pathologie de la maladie.

Comme l'expliquent les auteurs de la PPMI dans The Lancet Neurology, le test détecte la pathologie de la synucléine, l'une des deux caractéristiques biologiques de la maladie de Parkinson (avec le dysfonctionnement de la transmission dopaminergique, qui peut être visualisé à l'aide du DaTScan). Par conséquent, pour la première fois depuis que James Parkinson a caractérisé la maladie en 1817, les chercheurs et les cliniciens peuvent utiliser la biologie (par opposition aux évaluations cliniques et aux résultats rapportés par les patients) pour identifier, définir et surveiller objectivement la maladie de Parkinson, sur la base de la pathologie cellulaire dans le corps vivant.

« La validation de ce biomarqueur ouvre une nouvelle ère biologique dans la recherche sur la maladie de Parkinson », a déclaré Kenneth Marek, M.D., chercheur principal de la PPMI, président et scientifique principal à l'Institut des maladies neurodégénératives. « Grâce à l'αSyn-SAA, nous parvenons déjà à une nouvelle compréhension de la maladie de Parkinson, qui transformera tous les aspects du développement des médicaments et, en fin de compte, des soins cliniques. Nous serons rapidement en mesure de tester de nouvelles thérapies dans les bonnes populations, de cibler la bonne thérapie pour le bon patient au bon moment et de lancer des études sur les agents susceptibles de prévenir la maladie de Parkinson. C'est pour cela que la PPMI a été conçue, et nous sommes particulièrement reconnaissants aux milliers de participants à l'étude dont les contributions ont permis ce moment décisif. » 

L'article, codirigé par Andrew Siderowf, M.D., chercheur de la PPMI et directeur du Parkinson Disease and Movement Disorders Center de l'Université de Pennsylvanie, et Luis Concha, Ph.D., directeur de la recherche et du développement chez Amprion, présente les résultats αSyn-SAA de plus de 1 100 participants à la PPMI, notamment des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, des personnes présentant des facteurs de risque génétiques et/ou cliniques mais non diagnostiquées comme telles, et des volontaires témoins. L'analyse à grande échelle de la PPMI confirme les rapports précédents, y compris les travaux financés par la MJFF, selon lesquels l'αSyn-SAA peut distinguer les personnes atteintes de la maladie de Parkinson des volontaires témoins avec une sensibilité étonnamment robuste de 88 % et une spécificité de 96 %.

En tant que biomarqueur objectif et fiable de la biologie de la maladie de Parkinson, l'αSyn-SAA réduira considérablement le risque pour l'industrie d'investir dans le développement de thérapies potentielles à grand succès, y compris des agents préventifs, et augmentera la rapidité et l'efficacité avec lesquelles ces thérapies peuvent être développées, testées et mises sur le marché. Avec l'αSyn-SAA en main, il sera possible d'établir des critères d'évaluation objectifs pour les essais cliniques des traitements de la maladie de Parkinson, de s'assurer que les participants à l'étude présentent la pathologie appropriée et de détecter les changements de leur état induits par la thérapie. Cette découverte modifie déjà la conception des essais cliniques et peut inciter les sociétés pharmaceutiques et biotechnologiques à investir davantage dans ce domaine, obtenant ainsi plus de « tirs cadrés » au bénéfice des personnes à tous les stades de la maladie.

Les sous-types de la biologie de la maladie de Parkinson liés à des facteurs génétiques et cliniques

Les auteurs ont fait état de résultats liés à un déficit olfactif ou à une perte d'odorat (une perte d'odorat durable et importante est un symptôme courant de la maladie de Parkinson, souvent observé des années avant le diagnostic) et à la présence d'une mutation dans le gène LRRK2 associé à la maladie de Parkinson :

• le test a permis de diagnostiquer avec précision la maladie chez 99 % (274 sur 278) des personnes souffrant d'une perte d'odorat et d'une maladie de Parkinson sporadique (sans mutation génétique causale connue) ;
• la proportion de résultats positifs était plus faible chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson et présentant une mutation LRRK2 [68 % (83 sur 123)] ;
• les résultats positifs étaient également plus faibles chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson sporadique sans déficit olfactif (78 %) ;
• les personnes atteintes de la maladie de Parkinson présentant une mutation LRRK2 et ayant une capacité olfactive normale étaient encore moins susceptibles d'obtenir des résultats positifs. Cela était particulièrement vrai chez les femelles : seuls 12,5 % des femmes de cette population (trois sur 24) présentaient une pathologie de la synucléine lors du test ;
• parmi les personnes atteintes de la maladie de Parkinson qui ont participé à la PPMI qui ont consenti à un examen post-mortem et qui sont décédées depuis leur participation à l'étude, toutes celles qui ont obtenu des résultats positifs au test (14) présentaient une pathologie typique d'agrégation de l'alpha-synucléine dans les cellules cérébrales ; le seul participant atteint de la maladie de Parkinson qui n'a pas obtenu de résultats positifs au test était porteur d'une mutation LRRK2 et avait préservé son olfaction.

Ces résultats suggèrent que tous les cas de symptômes cliniques de la maladie de Parkinson ne sont pas associés à l'accumulation d'agrégats d'alpha-synucléine, tels que détectés par ce test, et que les porteurs de la variante LRRK2, en particulier, peuvent ne pas présenter cette pathologie. Cette découverte ouvre de nouvelles pistes d'investigation pour des traitements qui bénéficieront à un plus grand nombre de personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Elle permettra également d'approfondir les études sur les voies et les cascades cellulaires qui se produisent dans la maladie de Parkinson associée à la LRRK2, dont certaines peuvent protéger contre le dysfonctionnement de la synucléine et la toxicité de la maladie de Parkinson. Cela pourrait mener à des avancées qui profiteraient à toutes les personnes atteintes de la maladie de Parkinson, et pas seulement à celles qui sont porteuses d'une mutation génétique. (Trois thérapies ciblant le dysfonctionnement de la voie LRRK2 font actuellement l'objet d'essais cliniques.)

De nouvelles preuves que les modifications biologiques de la synucléine précèdent à la fois les symptômes et le dysfonctionnement de la dopamine, ouvrant la voie aux premiers essais de prévention

L'αSyn-SAA a également été validée chez les personnes participant à la PPMI qui n'ont pas été diagnostiquées avec la maladie de Parkinson, mais qui sont âgées de 60 ans ou plus et qui vivent avec un risque relatif accru de développer la maladie de Parkinson en raison de mutations génétiques, d'une perte d'odorat ou d'un trouble du comportement en sommeil paradoxal (RBD) diagnostiqué. (Le RBD est un trouble du sommeil qui consiste à faire des rêves en frappant, en donnant des coups de poing ou des coups de pied, et qui est lié à un risque important de développer la maladie de Parkinson ou une maladie neurodégénérative similaire.) La PPMI a rouvert les inscriptions en 2020 et est en train de constituer une cohorte longitudinale de 2 000 personnes à risque.

• La plupart des personnes présentant un déficit olfactif [88 % (16 sur 18)] ou de RBD [84 % (28 sur 33)] ont obtenu des résultats positifs.
• Les auteurs ont également comparé les résultats à ceux de l'imagerie cérébrale de la transmission de la dopamine (DAT), un outil permettant d'évaluer le dysfonctionnement du système de transmission de la dopamine et donc la pathologie de la maladie de Parkinson, y compris chez les personnes à risque. Seuls 30 % environ des personnes à risque ayant obtenu un résultat positif au test d'amplification des graines présentaient également une perte significative de dopamine.
• Ce résultat suggère que la pathologie de la synucléine pourrait être détectée par ce test plus tôt que le dysfonctionnement de la dopamine n'est observé par l'imagerie DAT, ce qui étendrait la fenêtre dans laquelle il serait possible d'intervenir avec des thérapies préventives.
• En revanche, les porteurs non diagnostiqués mais à risque d'une mutation LRRK2 ou GBA (le lien génétique connu le plus courant avec la maladie de Parkinson) étaient moins susceptibles d'obtenir des résultats positifs : 8,8 % (14 sur 159) et 7,3 % (11 sur 151) respectivement.
• Ce résultat suggère que le RBD et le déficit olfactif surviennent plus près de l'apparition des symptômes de mouvement de la maladie de Parkinson.
• Il suggère également que l'agrégation de l'alpha-synucléine dans le liquide céphalo-rachidien n'est pas une caractéristique qui dure toute la vie, mais qu'elle est plutôt acquise dans le cadre d'un processus biologique de la maladie qui finit par donner lieu à des symptômes. En exploitant cette compréhension pour intervenir dans ce processus, les fabricants de médicaments espèrent faire de Parkinson une maladie pouvant être évitée.

Test de biomarqueur disponible pour l'évaluation diagnostique

Le test αSyn-SAA a été mis au point lorsque des doctorants en neurosciences de la MJFF ont contacté des chercheurs de l'université du Texas qui travaillaient sur des tests d'amplification des graines dans la maladie d'Alzheimer. La Fondation a offert un financement pour expérimenter le développement d'un test alpha-synucléine à l'aide des échantillons de liquide céphalo-rachidien dans le cadre de la PPMI.

L'équipe de l'Université du Texas qui a mis au point le test a depuis lancé la société biotechnologique Amprion, qui a collaboré avec la PPMI pour l'analyse de l'αSyn-SAA. La société a commercialisé le test sous le nom de test SYNTap®, que les médecins peuvent prescrire aux personnes présentant des symptômes de la maladie de Parkinson ou de troubles apparentés. Lorsque le test est positif, la personne est probablement atteinte de la maladie de Parkinson ou d'une maladie liée à l'alpha-synucléine, telle que la démence à corps de Lewy (DLB) ou l'atrophie multisystémique (MSA). Le test, à lui seul, ne permet pas de différencier ces maladies. Il peut également ne pas être couvert par l'assurance. Mais, en conjonction avec un examen médical, le test pourrait aider à confirmer un diagnostic spécifique.

« La Fondation Michael J. Fox a toujours reconnu le besoin incontestable de biomarqueurs de la maladie de Parkinson et les a poursuivis sans relâche en tant qu'objectif essentiel de sa mission », a déclaré Deborah W. Brooks, présidente-directrice générale de la MJFF (et volontaire témoin de la PPMI à l'Université de Pennsylvanie depuis 2010). « Il serait difficile d'exagérer les implications de cette découverte. Grâce au développement et à la mise à l'échelle, l'αSyn-SAA peut inaugurer l'ère de la définition objective et biologique de la maladie de Parkinson, révolutionnant ainsi tous les aspects de la recherche et des soins. »

Michael J. Fox a déclaré : « Je suis impliqué de multiples façons dans le travail de la Fondation, mais c'est avant tout en tant que patient atteint de la maladie de Parkinson que j'arrive à ce résultat. Je suis profondément ému par cette avancée et infiniment reconnaissant envers les chercheurs, les participants à l'étude et les bailleurs de fonds qui se sont efforcés de nous mener jusqu'ici. Lorsque nous avons lancé la PPMI, nous ne cherchions pas le poisson, mais la baleine. Aujourd'hui, nous y sommes. Ensemble, nous rendons inévitable la guérison de la maladie de Parkinson. »

La PPMI : l'étude qui change tout

En 2010, la MJFF a lancé la Parkinson's Progression Markers Initiative (www.ppmi-info.org, michaeljfox.org/ppmi) sur 18 sites cliniques aux États-Unis et en Europe, grâce à un don de feu Mme Lily Safra, une amie visionnaire, partenaire et membre du conseil d'administration de la MJFF. Étude d'observation longitudinale, la PPMI a constitué l'ensemble de données et la biothèque les plus robustes jamais réunis dans le cadre de la recherche sur la maladie de Parkinson, qui sont partagés en temps réel avec l'ensemble de la communauté des chercheurs pour les études de découverte et de validation en cours. Aujourd'hui, l'étude a recruté près de 2 000 participants et recrute activement des patients atteints de la maladie de Parkinson, des personnes à risque et des volontaires témoins sur 51 sites cliniques à travers le monde. Les données de l'étude sont téléchargées en moyenne 2 200 fois par jour par des chercheurs du monde entier pour des études indépendantes.

Avec la publication de l'αSyn-SAA, la Fondation Michael J. Fox a annoncé que le titre de l'étude PPMI passerait de « L'étude qui pourrait tout changer » sur la façon dont la maladie de Parkinson est diagnostiquée, gérée et traitée à « L'étude qui change tout ».

La PPMI est financée en grande partie par Aligning Science Across Parkinson (ASAP) (www.parkinsonsroadmap.org), une initiative de recherche coordonnée visant à accélérer le rythme des découvertes et à éclairer la voie vers la guérison de la maladie de Parkinson. Le soutien de l'ASAP permet l'expansion sismique de la PPMI afin d'augmenter les efforts de recrutement et les tests à distance pour les personnes à risque de la maladie de Parkinson, ainsi que l'expansion des efforts de développement des essais pour permettre des avancées telles que l'αSyn-SAA. Cette infrastructure constitue une plateforme prête pour de futures découvertes.

Outre l'ASAP, la PPMI est soutenue par la Fondation Edmond J. Safra, la Farmer Family Foundation et Connie et Steve Ballmer. L'étude est également financée par un consortium de plus de 40 sociétés biotechnologiques et pharmaceutiques qui apportent un soutien financier et en nature, ainsi que par des dizaines de milliers de donateurs individuels à la Fondation Michael J. Fox.

À propos de la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson (MJFF) 

En tant que premier bailleur de fonds à but non lucratif au monde pour la recherche sur la maladie de Parkinson, la Fondation Michael J. Fox se consacre à accélérer la guérison de la maladie de Parkinson et à améliorer les thérapies pour les personnes qui vivent aujourd'hui avec cette maladie. La Fondation poursuit ses objectifs grâce à un programme de recherche très ciblé et financé de façon dynamique, jumelé à un engagement mondial actif de scientifiques, de patients atteints de la maladie de Parkinson, de chefs d'entreprise, de participants aux essais cliniques, de donateurs et de bénévoles. En plus de financer 1,75 milliard de dollars de recherche à ce jour, la Fondation a fondamentalement modifié la trajectoire des progrès vers la guérison. Au cœur de la recherche mondiale sur la maladie de Parkinson, la Fondation établit des collaborations innovantes avec des leaders de l'industrie, des scientifiques universitaires et des organismes gouvernementaux de financement de la recherche ; elle crée un ensemble de données et une biothèque en libre accès afin d'accélérer les avancées scientifiques et les traitements grâce à son étude clinique phare, la PPMI ; elle augmente le nombre de participants aux essais cliniques sur la maladie de Parkinson grâce à son outil en ligne, Fox Trial Finder ; elle sensibilise le public à la maladie de Parkinson par le biais d'activités de plaidoyer, d'événements et de sensibilisation très médiatisés ; et elle coordonne l'engagement local de milliers de membres de l'équipe Fox dans le monde entier. Pour en savoir plus, rendez-vous sur www.michaeljfox.org, Facebook, Twitter, LinkedIn.

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