Halaven® (éribuline): données cumulées de deux essais de Phase III publiées dans Breast Cancer Research and Treatment

HATFIELD, Royaume-Uni, November 13, 2014 /PRNewswire/ --

Amélioration significative de la survie des femmes présentant un cancer du sein HER2 négatif 

Halaven^® (éribuline): les résultats d'une analyse de données cumulées de deux essais cliniques de phase III sont publiés aujourd'hui dans Breast Cancer Research and Treatment. Dans le traitement des femmes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique, l'analyse des données montre qu'Halaven^® (éribuline) améliore la survie globale par rapport au groupe témoin. Ce bénéfice en matière de survie globale est observé chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain) ainsi que chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple-négatif (CSTN).^[1]

« Ces données cumulées montrent l'amélioration de la survie globale apportée par l'éribuline chez les patientes HER2 négatif et triple-négatif, sous-types importants et souvent oubliés, alors qu'ils sont majoritaires chez les femmes atteintes d'un cancer du sein. La chimiothérapie reste la pierre angulaire du traitement du cancer du sein métastatique ou localement avancé et cette analyse confirme que l'éribuline présente un intérêt majeur pour ces femmes», a commenté le Dr Chris Twelves, professeur de pharmacologie clinique et d'oncologie et consultant honoraire en oncologie médicale à l'Université de Leeds et au St James's Institute of Oncology.

L'analyse des données cumulées a consisté à examiner les résultats de deux études cliniques pivots de Phase III menées auprès de 1 864 femmes: EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice Versus Eribulin)^[2] et l'Étude 301.^[3] L'objectif de l'analyse, initialement demandée par l'Agence Européenne du Médicament (EMA), était d'évaluer la survie globale dans la population en intention de traiter (ITT) et dans les sous-groupes spécifiques de patientes, auparavant traitées par anthracycline et taxane, en fonction du statut HER2 et de récepteur hormonal.

L'analyse cumulée montre que l'éribuline améliore de manière significative la survie globale par rapport au groupe témoin dans la population en ITT (15,2 contre 12,8 mois, HR = 0,85 [IC à 95 %, 0,77 à 0,95], p = 0,003). Une amélioration importante de la survie globale est observée chez les femmes atteintes d'un cancer du sein HER2 négatif (15,2 contre 12,3 mois, HR = 0,82 [IC à 95 %, 0,72 - 0,93], p = 0,002), sous-type qui affecte environ 85 % des femmes atteintes d'un cancer du sein,^[1],^[4]  ainsi que chez les celles ayant un cancer du sein triple-négatif (CSTN), (12,9 contre 8,2 mois, HR = 0,74 [IC à 95 %, 0,60 - 0,92]; p = 0,006). Cependant il n'a pas été observé de bénéfice particulier chez les femmes atteintes d'un cancer HER2 positif (13,5 contre 12,2 mois, HR = 0,82 [IC à 95 %, 0,62 - 1,06] ; p = 0,135).^[1]

Enfin, les données obtenues dans les Études EMBRACE (Étude 305) et 301^[1] ont été similaires pour ce qui concerne les données de tolérance et de sécurité d'emploi.^[1]

Le 3 juillet 2014, la Commission européenne (CE) a délivré une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) à l'éribuline pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique (MBC) ayant progressé après au moins un protocole de chimiothérapie pour le traitement du stade avancé, le traitement antérieur devant avoir comporté une anthracycline et un taxane, sauf chez les patientes ne pouvant pas recevoir ces traitements.^[5] Cette décision était fondée sur les preuves cliniques issues de l'Étude EMBRACE (Étude 305)^[2] et de l'Étude 301^[3].

Eisai travaille à la découverte, au développement et à la production de traitements anticancéreux innovants pouvant faire la différence et changer la vie des femmes et de leurs familles. Cette passion pour l'être humain fait partie intégrante de la mission human health care (hhc) d'Eisai, qui s'efforce de permettre une meilleure compréhension des besoins des patients et de leurs familles afin d'accroître les bienfaits des soins de santé.

Notes à l'attention des rédacteurs 

Halaven^® (éribuline)  

L'éribuline est un inhibiteur de la dynamique des microtubules, n'appartenant pas à la famille des taxanes, récemment indiqué pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique ou localement avancé, ayant précédemment reçu au moins un protocole de chimiothérapie pour maladie avancée et dont les traitements  précédents devaient avoir inclus une anthracycline et un taxane.

L'éribuline appartient à une classe d'agents antinéoplasiques, les halichondrines, qui sont des produits naturels, isolés de l'éponge marine Halichondria okadaï. L'éribuline agirait en inhibant la phase de croissance de la dynamique des microtubules qui empêche la division cellulaire.^[5]

Données cumulées des études 305/301^[1]

L'analyse cumulée portait sur les données de deux essais cliniques, l'étude EMBRACE et l'étude 301. L'étude EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice (TPC) Versus Eribulin) concernait des femmes ayant reçu de 2 à 5 protocoles de chimiothérapie pour maladie avancée. Dans le contexte d'un troisième traitement, les femmes étaient randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit l'éribuline mesylate (1,23 mg/m^[2] par voie intraveineuse aux jours J1 et J8 de cycles de 21 jours) soit un traitement au choix du médecin (TCM).

L'étude 301 portait quant à elle, sur des femmes ayant déjà reçu au préalable 0, 1 ou 2 protocoles de chimiothérapie et qui avaient été randomisées selon un rapport 1:1 pour recevoir soit l'éribuline (posologie identique à celle de l'étude EMBRACE) soit la capécitabine (1,25 g/m^[2] par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 14 de cycles de 21 jours). L'objectif de l'analyse cumulée était d'évaluer la survie globale dans la population en ITT et dans les sous-groupes de patientes définis selon leur statut HER2 et leurs récepteurs hormonaux.

Etude clinique de phase III 305 (EMBRACE)^[2]

L'étude EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice [TPC] Versus Eribulin E7389) était un essai international, multicentrique, randomisé, en ouvert, à deux bras parallèles conçu pour comparer la survie globale des femmes traitées par l'éribuline à celle des patientes d'un bras sous traitement choisi par le médecin (TCM). Le TCM avait été défini comme toute chimiothérapie à un seul agent, tout traitement hormonal ou thérapie biologique indiqué dans le traitement du cancer du sein; ou tout traitement palliatif ou de radiothérapie administré selon la pratique locale. L'étude avait inclus 762 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique qui avaient été précédemment traitées avec au moins deux, et au maximum cinq chimiothérapies, comprenant une anthracycline et un taxane. L'immense majorité des patientes (96 %) dans le bras TCM avaient reçu une chimiothérapie.

Dans la population totale de l'étude de phase III EMBRACE, il a été démontré que l'éribuline prolongeait de 2,7 mois la survie globale médiane des femmes atteintes d'un cancer du sein métastatique fortement prétraitées (13,2 mois contre 10,5 mois; HR 0,81 [IC à 95 % 0,67, 0,96] ; p nominale = 0,014) par rapport aux femmes sous TCM. Une analyse des participantes de la région 1 de l'étude (Amérique du Nord/Europe occidentale/Australie) prévue a priori,  a mis en évidence un bénéfice significatif de l'éribuline par rapport à un TCM de 3,0 mois (p nominale = 0,031) en termes de survie globale moyenne.

Les effets indésirables les plus communément rapportés chez les patientes traitées avec l'éribuline au cours de l'étude EMBRACE étaient l'asthénie (fatigue), une neutropénie (diminution des globules blancs combattant la maladie), une alopécie (perte de cheveux), des neuropathies périphériques (engourdissement et des picotements dans les bras et les jambes), des nausées et des constipations. La neuropathie périphérique était l'effet indésirable le plus fréquent, elle a conduit à l'interruption du traitement par éribuline pour moins de 5 % des patientes participant à l'essai EMBRACE. Les décès dus à des effets secondaires ou indésirables graves, et à l'arrêt du traitement étaient moins nombreux dans le bras éribuline que dans le bras TCM.

Etude 301, mondiale, de Phase III^[3]

L'Étude 301 était une étude multicentrique, en ouvert, randomisée, comportant deux bras parallèles, Halaven (éribuline) versus capécitabine, menée chez 1 102 femmes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique. Les patientes devaient avoir été précédemment traitées par anthracycline et taxane, soit dans un protocole (néo) adjuvant, soit pour maladie localement avancée ou métastatique. Cette étude concernait aussi des patientes n'entrant pas dans les indications validées de l'éribuline. Les patientes de cette étude avaient reçu de zéro à deux chimiothérapies antérieures pour maladie avancée.

L'étude a débuté en 2006 et la dernière patiente a été randomisée en 2010. Les participantes à l'étude ont été randomisées pour recevoir un traitement par 1,23 mg/m^[2] d'éribuline (administrée par voie intraveineuse pendant deux à cinq minutes les jours J1 et J8, tous les 21 jours) ou 2,5 mg/m^[2] de capécitabine (administrée par voie orale deux fois par jour en deux doses égales du jour J1 au jour J14, tous les 21 jours).

L'étude 301 avait deux critères d'évaluation primaires: la survie globale (SG) et la survie sans progression (SPP). L'étude a démontré une tendance favorisant une meilleure survie globale avec l'éribuline par rapport à la capécitabine, bien que cette amélioration ne soit pas statistiquement significative. Les femmes traitées avec l'éribuline avaient une SG médiane de 15,9 mois (RR 0,879 ; IC à 95 % : 0,770-1,003 ; p = 0,056) contre 14,5 mois avec la capécitabine. L'essai n'a pas satisfait au critère d'évaluation prédéfini de survie sans progression, avec respectivement 4,1 et 4,2 mois pour l'éribuline et la capécitabine. (RR 1,079 ; IC à 95 % : 0,932 à 1,250 ; p = 0,305).^[1]

Les taux de survie globale à 1, 2 et 3 ans sous éribuline par rapport au traitement par capécitabine ont montré une amélioration précoce, maintenue pendant toute la durée de l'étude (à 1 an : 64,4 % sous éribuline contre 58,0 % sous capécitabine [p = 0,035]; à 2 ans: 32,8 % sous éribuline contre 29,8 % sous capécitabine [p = 0,324]; à 3 ans: 17,8 % sous éribuline contre 14,5 % sous capécitabine [p = 0,175]).

Contrairement aux études désormais conduites, l'étude 301 avait inclus toutes les femmes, quel que soit leur statut HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), RE (récepteur estrogénique) et RP (récepteur progestéronique). Le statut HER2 des patientes est maintenant identifié, car il existe depuis ces dernières années des traitements efficaces spécialement conçus pour les patientes porteuses de la mutation HER2. Les patientes présentant un statut HER2 négatif ne reçoivent pas de traitement dirigé contre les cancers de statut HER2 positif. Dans une analyse exploratoire portant sur le sous-groupe de femmes présentant un statut HER2 négatif (n = 755), la SG était de 15,9 mois sous éribuline contre 13,5 mois sous capécitabine (HR 0,838 ; IC à 95 % : 0,715-0,983). Dans la population présentant un statut HER2 positif (n = 169), la SG était de 14,3 mois sous éribuline contre 17,1 mois sous capécitabine (HR 0,965 ; IC : 0,688-1,355).

Les événements indésirables observés dans le cadre de l'étude 301 étaient cohérents avec le profil connu des deux médicaments.

Cancer du sein métastatique  

Un diagnostic de cancer du sein est posé chaque année chez plus de 300 000 femmes en Europe; parmi celles-ci environ un tiers développent ultérieurement une maladie métastatique.^[6],[7]La maladie métastatique est un stade avancé qui survient quand le cancer se dissémine au-delà du sein vers d'autres sites corporels.

HER2 est une protéine qui se trouve à la surface des cellules. Dans le cancer du sein HER2 positif, la quantité de cette protéine à la surface des cellules tumorales est supérieure (surexpression) à ce que l'on observe sur les cellules mammaires normales. Cette protéine peut être visée au moyen de traitements ciblés anti-HER2 tels que l' Herceptin chez les personnes dont la tumeur surexprime HER2, mais pas chez celles qui présentent un cancer du sein avec des niveaux normaux de protéine HER2 (HER2 négatif). Le statut HER2 des patientes atteintes d'un cancer du sein est généralement identifié afin de définir le traitement le plus approprié. Le cancer du sein triple négatif (CSTN) désigne tout cancer du sein dans lequel ni les gènes du récepteur estrogénique ou du récepteur progestéronique ni HER2 ne sont exprimés.

Eisai en oncologie 

Notre engagement à faire progresser significativement la recherche en oncologie est fondé sur l'expertise scientifique, et repose sur notre capacité à réaliser des recherches et des découvertes précliniques sur un plan international, à développer des molécules, des vaccins thérapeutiques, des thérapies biologiques et des soins de support en cancérologie dans de multiples indications.

A propos d'EISAI 

Eisai Co. Ltd. est l'un des plus grands groupes pharmaceutiques mondiaux se consacrant à la recherche et au développement de nouveaux médicaments. Son siège se situe au Japon. La mission de l'entreprise est de « penser d'abord aux patients et à leurs familles et augmenter les bénéfices des soins de santé », ce qu'EISAI appelle la philosophie du human health care (hhc). Avec plus de 10 000 collaborateurs travaillant au sein de son réseau international de centres de R&D, de sites de production et les filiales commerciales, le groupe s'efforce de mettre sa philosophie hhc en œuvre en développant des produits innovants dans différents domaines thérapeutiques dans lesquels de nombreux besoins médicaux restent insatisfaits, notamment l'oncologie et la neurologie.

En tant que groupe pharmaceutique mondial, la mission d'Eisai concerne les patients du monde entier, grâce à ses investissements et à sa participation à des initiatives basées sur des partenariats, visant à améliorer l'accès aux médicaments dans les pays en développement et émergents.

Pour plus d'informations à propos d'Eisai Co. Ltd.,veuillez consulter le site http://www.eisai.com

Références  

1. Twelves C. et al. Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies. Breast Cancer Research and Treatment http://download.springer.com/static/pdf/801/art%253A10.1007%252Fs10549-014-3144-y.pdf?auth66=1415815948_af5b36d73f889496273a30d2599877d5&ext=.pdf Accessed: November 2014 

2. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. The Lancet. 2011;377:914-923 

3. Kaufman P, Awada A, Twelves C et al. A Phase III, open-label, randomised, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Presented at 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 

4. Twelves C, Cortes J et al. Efficacy of eribulin in patients (pts) with metastatic breast cancer: a pooled analysis by HER2 and ER status. Presented at ASCO 2014. Poster #: 95 

5. SPC Halaven (updated June 2014). Available at: 

 http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24382/SPC/Halaven+0.44+mg+ml+solution+for+injection/ Accessed:  October 2014 

6. World Health Organization. Atlas of Health in Europe. 2003. World Health Organization, Regional Office of Europe, Copenhagen, Denmark. 

7. Cancer Research UK. Breast cancer incidence statistics. 

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/breast/incidence/#world . Accessed: October 2014 

Date de préparation: novembre 2014          

Job code: Halaven UK0332