Halaven® (Eribulin) in Kombination mit Capecitabin liefert klinischen Nutzen für Frauen mit metastasiertem Brustkrebs

HATFIELD, England, December 9, 2014 /PRNewswire/ --

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Eine zweite Phase-II-Studie, die beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) vorgestellt wurde, zeigt, dass die Therapie mit Eribulin plus Capecitabin eine potenzielle Behandlungsoption bei Patientinnen mit HER2-normalem/HER2-negativem und ER-positivem Brustkrebs im Frühstadium ist.  

Die Ergebnisse einer offenen Phase-II-Studie zur Dosisbestätigung der Kombinationstherapie mit Eribulin plus Capecitabin deuten auf eine Wirksamkeit dieser Therapie bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs hin (Gesamtremissionsrate 42,9 %, klinische Benefitrate 57,1 %), wobei das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil mit früheren Daten übereinstimmt.Mit der Kombination von Eribulin und Capecitabin wurde ein medianes progressionsfreies Überleben von 7,1 Monaten erreicht (95 %-KI: 4,4-9,8).^[1]

Die Daten aus fünf Postern vom diesjährigen San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) liefern weitere Nachweise für das Wirksamkeits-, Sicherheits- und Lebensqualitätsprofil von Eribulin in der Behandlung von Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sowie Daten zur Anwendung bei frühem Brustkrebs.^{[1],[2],[3],[4],[5]}

Eine zweite multizentrische, offenen Phase-II-Studie  untersucht die Möglichkeit einer adjuvanten Behandlung mit Eribulin plus Capecitabin bei Patientinnen mit frühem, Östrogenrezeptor(ER)-positivem Brustkrebs .^[2]

"Trotz höherem Wirkungsgrad bestand ein großer Nachteil der meisten chemotherapeutischen Kombinationen bei metastasiertem Brustkrebs bislang in oftmals kaum zumutbaren Nebenwirkungen. Diese Phase-II-Studie deutet darauf hin, dass Eribulin in Kombination mit Capecitabin bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs eine zusätzliche Behandlungsoption darstellen könnte, die sowohl wirkungsvoll als auch gut verträglich ist", so Dr. Chris Twelves, Professor für klinische Krebspharmakologie und Onkologie, und Honorarprofessor für Medizinische Onkologie an der Universität Leeds und am St James's Institute of Oncology in Leeds, Großbritannien.

Zwei weitere Studien beleuchten die Ergebnisse bezüglich der Lebensqualität von Patientinnen, die Eribulin als First-Line-Monotherapie bzw. in einer Kombination mit Trastuzumab erhalten. In der ersten Phase-II-Studie wird Eribulin als First-Line-Therapie bei Frauen mit HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs geprüft und führt zu gleich bleibenden oder verbesserten Werten auf den Skalen für die Lebensqualität des Fragebogens EORTC QLQ-C30.^[3] In der zweiten Phase-II-Studie wird Eribulin in Kombination mit Trastuzumab geprüft. Hier zeigen sich in Hinblick auf Schmerzen sowie auf Symptome des Arms und der Brust positive Verbesserungen, die es weiter zu untersuchen gilt.^[4]

Zusätzliche gepoolte Daten aus der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice Versus E7389)^[6], der Studie 301^[7] sowie einer einarmigen Phase-II-Studie beschreiben einen ähnlichen Nutzen von Eribulin bei Patientinnen mit invasivem lobulärem und invasivem duktalem Mammakarzinom (Gesamtüberleben: 13,4 versus 13,6 Monate; Hazard Ratio [HR] = 1,07; 95 %-KI 0,72-1,10).^[5]Das invasive lobuläre Mammakarzinom stellt die zweithäufigste Form von Brustkrebs dar und ist bei einer präoperativen Chemotherapie mit niedrigeren Remissionsraten assoziiert als das invasive duktale Mammakarzinom. Die Ergebnisse dieser Studie stehen im Gegensatz zu Daten gegenwärtiger Chemotherapeutika.

Eribulin erhielt von der Europäischen Kommission erstmals 2011 die Arzneimittelzulassung. Im Juni 2014 wurde für Europa eine Marktzulassung erteilt für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren für die Patientin ungeeignet.^[8] Die Zulassung von Eribulin basiert auf klinischen Daten aus zwei weltweiten Phase-III-Studien: EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice Versus E7389)^[6] und Studie 301.^[7]

Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer onkologischer Therapien, die einen wirklichen Unterschied ausmachen und sich positiv auf das Leben der Patientinnen und ihrer Familien auswirken können. Das leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, ein besseres Verständnis für die Bedürfnisse von Patienten und deren Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualität zu verbessern.

Hinweise für die Redaktion  

Halaven^® (Eribulin)  

Eribulin ist der erste Vertreter aus der Klasse der Halichondrine, bei denen es sich um Inhibitoren der Mikrotubuli-Dynamik mit neuartigem Wirkmechanismus handelt. Eribulin ist eine vereinfachte und synthetisch hergestellte Version von Halichondrin B, einem Naturprodukt, das aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert wird. Es wird angenommen, dass Eribulin die Wachstumsphase der Mikrotubuli-Dynamik hemmt und somit die Zellteilung verhindert.

Eribulin ist in Europa für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs zugelassen, bei denen nach Anwendung von mindestens einer Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren für die Patienten ungeeignet.^[8]

Globale klinische Phase-3-Studie (EMBRACE)^[6]

Bei der Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice (TPC) Versus E7389) handelte es sich um eine offene, randomisierte, weltweite, multizentrische Parallelgruppenstudie mit zwei Behandlungsarmen zum Vergleich der Gesamtüberlebenszeit bei Patientinnen, die entweder mit Eribulin oder einem vom Prüfarzt gewählten Therapieschema (Treatment of Physician's Choice, TPC) behandelt wurden. TPC war definiert als zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassene Monochemo-, Hormon- oder Biologika-Therapie bzw. palliative Behandlung oder Strahlentherapie gemäß den jeweils örtlichen Gepflogenheiten. An der Studie nahmen 762 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs teil, die zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, darunter ein Anthrazyklin und ein Taxan, erhalten hatten. Die überwiegende Mehrheit (96 %) der Patientinnen in der TPC-Behandlungsgruppe erhielt eine Chemotherapie.

Im Gesamtkollektiv der Phase-III-Studie EMBRACE verlängerte Eribulin das Gesamtüberleben bei stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs im Vergleich zu Patientinnen, die TPC erhielten, um 2,7 Monate (13,2 vs. 10,5; HR: 0,81 (95 %-KI: 0,67-0,96); nominaler p-Wert: 0,014). Eine prospektiv geplante Analyse der Patientinnen aus der Studienregion 1 (Nordamerika/Westeuropa/Australien) ergab für Eribulin gegenüber TPC einen statistisch signifikanten Vorteil von 3,0 Monaten in Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben (nominaler p-Wert = 0,031).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen, die in der EMBRACE-Studie mit Eribulin behandelt wurden, waren Müdigkeit (Asthenie), eine Abnahme der Infektionen bekämpfenden weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Haarausfall (Alopezie), Taubheit und Kribbeln in Armen und Beinen (periphere Neuropathie), Übelkeit und Verstopfung. Periphere Neuropathie war das häufigste unerwünschte Ereignis, das zum Absetzen von Eribulin führte, und bei weniger als 5 % der Patientinnen in der EMBRACE-Studie auftrat. Todesfälle durch schwere Nebenwirkungen, Absetzen und schwere unerwünschte Wirkungen waren in der Eribulin-Behandlungsgruppe geringer als in der TPC-Gruppe.

Globale klinische Phase-3-Studie 301^[7]

Die Studie 301 war eine offene, randomisierte, in zwei parallelen Behandlungsarmen durchgeführte, multizentrische Studie zu Halaven (Eribulin) im Vergleich zu Capecitabin bei 1102 Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor bereits mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt wurden. Diese Vorbehandlung konnte entweder im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie oder bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erfolgen. Die Patientinnen, die an der Studie teilnahmen, erhielten keine bis maximal zwei vorangegangene Chemotherapien für fortgeschrittenen Brustkrebs.

Die Studie wurde 2006 gestartet und die letzte Patientin wurde 2010 randomisiert. Die Patientinnen wurden randomisiert der Behandlung mit Eribulin 1,23 mg/m^[2] (alle 21 Tage an den Tagen 1 und 8 über zwei bis fünf Minuten intravenös verabreicht) oder Capecitabin 2,5 g/m^[2] (alle 21 Tage an den Tagen 1 bis 14 zweimal täglich peroral in zwei gleichen Dosen verabreicht) zugeführt.

Die ko-primären Endpunkte der Studie 301 waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). In der Studie zeichnete sich innerhalb des ITT-Kollektivs ein Trend zugunsten einer Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Eribulin im Vergleich zu Capecitabin ab, auch wenn die Verbesserung statistisch nicht signifikant war. Bei den Frauen, die mit Eribulin behandelt wurden, betrug das Gesamtüberleben durchschnittlich 15,9 Monate (HR 0,879; 95 % Kl: 0,770-1,003; p=0,056) im Vergleich zu 14,5 Monaten bei mit Capecitabin behandelten Patientinnen. Die Studie hat den vorgegebenen Endpunkt, eine Überlegenheit in Bezug auf das progressionsfreie Überleben nachzuweisen, mit einem PFS von 4,1 Monaten für Eribulin bzw. 4,2 Monaten für Capecitabin nicht erreicht (HR 1,079; 95 % Kl: 0,932-1,250; p=0,305).

Die Gesamtüberlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahren unter einer Eribulintherapie zeigten im Vergleich mit Capecitabin einen frühen Vorteil, der während der Studie aufrechterhalten wurde (1 Jahr: Eribulin 64,4 % vs. Capecitabin 58,0 % (p = 0,035); 2 Jahre: Eribulin 32,8 % vs. Capecitabin 29,8 % (p = 0,324); 3 Jahre: Eribulin 17,8 % vs. Capecitabin 14,5 % (p = 0,175).

Anders als in den heutzutage üblicherweise durchgeführten Studien schloss die Studie 301 Patientinnen unabhängig vom Rezeptorstatus ein, also unabhängig vom Status ihres humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2), ihres Östrogenrezeptors (ER) oder ihres Progesteronrezeptors (PR). Patientinnen werden in der Regel auf ihren HER2-Status getestet, da heute wirksame spezifische Therapien für Patientinnen mit der HER2-Mutation zur Verfügung stehen. HER2-positive Patientinnen erhalten im Allgemeinen eine spezifisch gegen den HER2-Rezeptor gerichtete Therapie. In einer explorativen Analyse der prospektiv festgelegten Untergruppe der HER2-negativen Patientinnen (n = 755) betrug das OS unter Eribulin 15,9 Monate und unter Capecitabin 13,5 Monate (HR: 0,838; 95 %-KI: 0,715-0,983). Im HER2-positiven Kollektiv betrug das OS 14,3 Monate unter Eribulin vs. 17,1 Monate unter Capecitabin (HR: 0,965; KI: 0,688-1,355).

Die unerwünschten Ereignisse in Studie 301 entsprachen dem bekannten Profil der beiden Arzneimittel.

Metastasierter Brustkrebs und das HER2-Protein 

In Europa wird jedes Jahr bei mehr als 300.000 Frauen Brustkrebs diagnostiziert, und bei etwa einem Drittel dieser Frauen kommt es später zu einer Metastasierung.^[9],[10]Der metastasierte Brustkrebs stellt ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung dar, in dem sich der Krebs von der Brust auf andere Teile des Körpers ausbreitet.

HER2 ist ein Protein, das auf der Zelloberfläche zu finden ist. Bei HER2-positivem Brustkrebs befinden sich größere Mengen des Proteins auf der Oberfläche der Tumorzellen (Überexpression) als bei gesunden Brustdrüsenzellen. An diesem Protein können HER2-spezifische Therapien wie Herceptin bei Brustkrebspatientinnen angreifen, deren Tumorgewebe eine HER2-Überexpression aufweist, jedoch nicht bei Patientinnen, bei denen eine normale oder keine Expression des HER2-Proteins vorliegt (HER2-negativer Brustkrebs). Bei Brustkrebs wird routinemäßig der HER2-Status getestet, um über die optimal geeignete Therapie entscheiden zu können. Als dreifach negativer Brustkrebs (triple-negative breast cancer, TNBC) wird jeder Brustkrebs bezeichnet, der die Gene für den Östrogenrezeptor, den Progesteronrezeptor (< 1 %) und den HER2-Rezeptor (< 30 %) nicht exprimiert.

EORTC QLQ-C30^[11] 

Der EORTC-Fragebogen zur Lebensqualität (quality of life questionnaire, QLQ) ist ein Instrument zur umfassenden Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Krebspatienten im Rahmen internationaler klinischer Studien. Der in über zehnjähriger Forschungszusammenarbeit entwickelte Fragebogen für die Selbstbeurteilung des Patienten setzt sich aus verschiedenen Skalen mit einzelnen oder mehreren Items zusammen. Diese umfassen fünf Funktionsskalen (körperliche, emotionale, soziale, kognitive und Rollenfunktion), drei Symptomskalen (Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen sowie Schmerzen) und eine Skala der allgemeinen Gesundheit/Gesamtlebensqualität sowie sechs einzelne Items (Dyspnoe, Schlafstörungen, Appetitverlust, Verstopfung, Diarrhö und finanzielle Belastung). Hohe Werte auf den Funktionsskalen zeigen ein hohes Maß der Funktionsfähigkeit an, hohe Werte beim allgemeinen Gesundheitsstatus eine hohe Lebensqualität; hingegen bedeuten hohe Werte bei den Symptomskalen/Einzelsymptomen ein hohes Maß gesundheitlicher Probleme.

Über Eisai Europa und Onkologie 

Die regionalen Geschäfte von Eisai EMEA werden von der Hauptniederlassung in Großbritannien, dem European Knowledge Centre in Hatfield, Hertfordshire, geführt. Hier sind die Produktion, die Entwicklung neuer Wirkstoffe, die klinische Forschung und das Marketing der Firmengruppe an einem Ort vereint. Damit ist das Centre ein wichtiger Knotenpunkt für die Expansion in pharmazeutische Märkte in ganz Europa, dem Nahen Osten und Afrika wie auch Russland und Ozeanien.

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für bedeutsamen Fortschritt in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai Co., Ltd. ist ein führendes, weltweit operierendes forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies die "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.de.

Literaturhinweise  

1. Twelves C et al. Efficacy and safety of eribulin in combination with capecitabine in patients with metastatic breast cancer: an open-label, phase 2 dose-confirmation study. Presented at SABCS 2014. Abstract #P3-13-04 

2. Smith JW. et al. Eribulin mesylate plus capecitabine for adjuvant treatment in post-menopausal ER+ early-stage breast cancer: a phase 2, multicenter, open-label study using 2 different dosage regimens. Abstract #P3-09-09 

3. Schwartzberg LS. et al. Quality of life in patients receiving first-line eribulin mesylate for HER2- locally recurrent or MBC. Presented at SABCS 2014. Abstract P5-17-02 

4. Schwartzberg LS. et al. Quality of life results from a phase 2, multicenter, single-arm study of eribulin mesylate plus trastuzumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic HER2+ breast cancer. Presented at SABCS 2014. Abstract #P5-17-03 

5. Cortes J et al Efficacy of eribulin in patients with invasive lobular carcinoma of the breast: data from a pooled analysis. Presented at SABCS 2014. Abstract #P3-13-06 

6. Cortes J et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. The Lancet. 2011;377:914-923 

7. Kaufman P et al. A Phase III, open-label, randomised, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Presented at 2012 CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 

8. SPC Halaven (updated June 2014). Available at: http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/24382/SPC/Halaven+0.44+mg+ml+solution+for+injection/  Accessed:  December 2014 

9. World Health Organisation. Atlas of Health in Europe. 2003. World Health Organization, Regional Office of Europe, Copenhagen, Denmark. 

10. Cancer Research UK. Breast cancer incidence statistics. Available at: http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/breast/incidence/#worldAccessed: December 2014

11. Montazeri A et al. Quality of life in patients with breast cancer before and after diagnosis: an eighteen months follow up study. BMC Cancer. 2008. 3:330 

Erstelldatum: December 2014  
Job-Code: Halaven-UK0371c