Gepoolte Analyse von zwei Phase-III-Studien zeigt Überlebensvorteil durch Halaven® (eribulin) bei fortgeschrittenem Brustkrebs

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HATFIELD, England, June 2, 2014 /PRNewswire/ --



NUR FÜR MEDIEN IM EMEA-RAUM: NICHT FÜR JOURNALISTEN AUS DER SCHWEIZ/DEN USA 

Ende der Sperrfrist: Montag, 2. Juni 2014, 12:30 Uhr BST (British Summer Time), 6:30 Uhr CST (Central Standard Time, Nordamerika) 

Signifikanter Überlebensvorteil bei Frauen mit HER2-negativem Brustkrebs beobachtet 

Die Daten einer gepoolten Analyse, die heute bei der 50. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, liefern weitere Belege für eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) durch Halaven^® (Eribulin) bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, verglichen mit anderen Standardtherapien (15,2 Monate vs. 12,8 Monate, HR = 0,85 [95%-KI: 0,77 - 0,95], p=0,003).^[1] Insbesondere wurde bei Brustkrebspatientinnen mit negativem Status des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) ein signifikanter OS-Vorteil beobachtet (15,2 vs. 12,3 Monate, HR = 0,82 [95%-KI: 0,72 - 0,93]; p = 0,002), wobei dieser Untertyp schätzungsweise 85 % der Brustkrebspatientinnen betrifft.^[1]

Dieser OS-Vorteil zeigte sich auch bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) (12,9 vs. 8,2 Monate, HR = 0,74 [95%-KI: 0,60 - 0,92]; p = 0,006), jedoch nicht bei Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs (13,5 vs. 12,2 Monate, HR = 0,82 [95%-KI: 0,62 - 1,06]; p = 0,135). Es wurden keine erkennbaren Unterschiede bei den bereits vorgestellten Verträglichkeits- und Sicherheitsdaten der EMBRACE- und 301-Studien festgestellt.^[1]

"Eribulin ist immer noch die einzige Chemomonotherapie, die signifikant das Gesamtüberleben von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs nach einer adjuvant oder nach Metastasierung angewendeten Behandlung mit Anthrazyklinen und Taxanen verlängert. Diese neuen Daten bestätigen eindeutig, dass Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs von der Therapie mit Eribulin profitieren. Der bei Patientinnen mit HER2-negativem und triple-negativem Brustkrebs beobachtete Gesamtüberlebensvorteil ist besonders interessant, da bei diesen Patientinnen sehr häufig nur wenige wirksame Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen und somit eine Unterversorgung besteht," so Dr. Chris Twelves, Professor für klinische Krebs-Pharmakologie und Onkologie und Honorarprofessor für Medizinische Onkologie an der Universität Leeds und am St James's Institute of Oncology in Leeds, Großbritannien.

In der gepoolten Analyse wurden Daten aus zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien mit mehr als 1.800 Studienteilnehmerinnen analysiert: EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice Versus Eribulin)^[2] und Studie 301.^[3] Das Ziel der von der Europäischen Arzneimittelagentur EMA verlangten Analyse war die Bewertung von OS in der Intent-to-treat (ITT)-Gesamtgruppe und in den nach HER2 und Hormonrezeptorstatus unterschiedenen Untergruppen.

Für die diesjährige ASCO-Tagung wurden insgesamt 12 Abstracts angenommen, die die laufende klinische Entwicklung von Eribulin bei Patientinnen mit schwer zu behandelnden metastasierten Brustkrebs-Subtypen, kombiniert mit anderen Wirkstoffen und Anwendungsbereichen beleuchten.

Am 27. Mai 2014 gab der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der EMA eine positive Stellungnahme zur Anwendung von Eribulin bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ab, bei denen nach Anwendung mindestens eines Chemotherapieschemas zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung eine weitere Progression eingetreten ist. Die adjuvant oder nach einer Metastasierung angewendeten Vortherapien sollten ein Anthrazyklin und ein Taxan enthalten haben, es sei denn, diese Behandlungen waren für die Patientin ungeeignet.

Eisai widmet sich der Erforschung, Entwicklung und Bereitstellung innovativer Onkologie-Therapiemaßnahmen, die einen wirklichen Unterschied ausmachen und sich positiv auf das Leben der Patienten und ihrer Familien auswirken können. Das leidenschaftliche Interesse am Menschen ist Teil von Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, ein besseres Verständnis für die Bedürfnisse von Patienten und deren Familien zu entwickeln und so deren Lebensqualität zu verbessern.

Hinweise für die Redaktion  

Halaven^® (Eribulin)  

Eribulin ist ein nicht taxan-basierter Inhibitor der Mikrotubuli-Dynamik für die Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen, die bereits mindestens zwei Chemotherapien gegen metastasierten Brustkrebs erhalten haben und deren vorangegangene Therapien ein Anthrazyklin und ein Taxan umfasst haben sollten.Eribulin gehört zu einer Klasse antineoplastischer Wirkstoffe, den Halichondrinen, Naturprodukte, die aus dem Meeresschwamm Halichondria okadai isoliert werden. Es hemmt die Wachstumsphase der Dynamik der Mikrotubuli und verhindert somit die Zellteilung.

Seit der Markteinführung von Eribulin in den USA 2010 wurden weltweit 49.000 Frauen mit Eribulin behandelt.^[4]

305/301 Gepoolte Daten^[1]

Die gepoolte Analyse beinhaltete Daten aus der Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice (TPC) Versus Eribulin) und schloss Patientinnen ein, die 2-5 Chemotherapiezyklen zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten hatten. In dieser Anwendungssituation als Drittlinientherapie wurden die Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und der Therapie mit Eribulin-Mesilat (alle 21 Tage 1,23 mg/m^[2] i. v. an Tag 1 und 8) bzw. einem Therapieschema nach Wahl des Prüfarztes (TPC) zugeführt. Die zweite Studie der gepoolten Analyse (Studie 301) umfasste Patientinnen, die zuvor 0-2 Chemotherapien zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs erhalten hatten. Diese wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Eribulin (Dosierungsschema wie in der EMBRACE-Studie) oder Capecitabin (alle 21 Tage zweimal täglich 1,25 g/m^[2] peroral an den Tagen 1-14). Das Ziel dieser gepoolten Analyse war die Bewertung des Gesamtüberlebens in der Intent-to-treat (ITT-)Population und in Subgruppen auf der Grundlage des HER2- und Hormonrezeptorstatus.

Globale klinische Phase-3-Studie (EMBRACE)^[2]

Bei der Studie EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Treatment of Physician's Choice (TPC) Versus Eribulin E7389) handelte es sich um eine offene, randomisierte, weltweite, multizentrische Parallelgruppenstudie mit zwei Behandlungsarmen zum Vergleich der Gesamtüberlebenszeit bei Patientinnen, die entweder mit Eribulin oder einem vom Prüfarzt gewählten Therapieschema (Treatment of Physician's Choice, TPC) behandelt wurden. TPC war definiert als zur Behandlung von Krebserkrankungen zugelassene Monochemo-, Hormon- oder Biologika-Therapie bzw. palliative Behandlung oder Strahlentherapie gemäß den jeweils üblichen Gepflogenheiten. An der Studie nahmen 762 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs teil, die zuvor mindestens zwei und höchstens fünf Chemotherapien, darunter ein Anthrazyklin und ein Taxan, erhalten hatten. Die überwiegende Mehrheit (96 %) der Patientinnen in der TPC-Behandlungsgruppe erhielt eine Chemotherapie.

Im Gesamtkollektiv der Phase-III-Studie EMBRACE verlängerte Eribulin das Gesamtüberleben bei stark vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs im Vergleich zu Patientinnen, die TPC erhielten, um 2,7 Monate (13,2 vs. 10,5; HR: 0,81 (95 %-KI: 0,67-0,96); nominaler p-Wert: 0,014). Eine prospektiv geplante Analyse der Patientinnen aus der Studienregion 1 (Nordamerika/Westeuropa/Australien) ergab für Eribulin gegenüber TPC einen statistisch signifikanten Vorteil von 3,0 Monaten in Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben (nominaler p-Wert = 0,031).

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse bei Patientinnen, die in der EMBRACE-Studie mit Eribulin behandelt wurden, waren Müdigkeit (Asthenie), eine Abnahme der Infektionen bekämpfenden weißen Blutkörperchen (Neutropenie), Haarausfall (Alopezie), Taubheit und Kribbeln in Armen und Beinen (periphere Neuropathie), Übelkeit und Verstopfung. Periphere Neuropathie war das häufigste unerwünschte Ereignis, das zum Absetzen von Eribulin führte, und bei weniger als 5 % der Patientinnen in der EMBRACE-Studie auftrat. Todesfälle durch schwere Nebenwirkungen, Absetzen und schwere unerwünschte Wirkungen waren in der Eribulin-Behandlungsgruppe geringer als in der TPC-Gruppe.

Globale klinische Phase-3-Studie 301^[3]

Die Studie 301 war eine offene, randomisierte, in zwei parallelen Behandlungsarmen durchgeführte, multizentrische Studie zu Halaven (Eribulin) im Vergleich zu Capecitabin bei 1102 Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor bereits mit Anthrazyklinen und Taxanen behandelt wurden. Diese Vorbehandlung konnte entweder im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie oder bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung erfolgen. Diese Studie untersuchte die Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikation für Eribulin. Die Patientinnen, die an der Studie teilnahmen, erhielten keine bis maximal zwei vorangegangene Chemotherapien für fortgeschrittenen Brustkrebs.

Die Studie wurde 2006 gestartet und die letzte Patientin wurde 2010 randomisiert. Die Patientinnen wurden randomisiert der Behandlung mit Eribulin 1,23 mg/m^[2] (alle 21 Tage an den Tagen 1 und 8 über zwei bis fünf Minuten intravenös verabreicht) oder Capecitabin 2,5 g/m^[2] (alle 21 Tage an den Tagen 1 bis 14 zweimal täglich peroral in zwei gleichen Dosen verabreicht) zugeführt.

Die co-primären Endpunkte der Studie 301 waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS). In der Studie zeichnete sich innerhalb des ITT-Kollektivs ein Trend zugunsten einer Verbesserung des Gesamtüberlebens mit Eribulin im Vergleich zu Capecitabin ab, auch wenn die Verbesserung statistisch nicht signifikant war. Bei Frauen, die mit Eribulin behandelt wurden, betrug das Gesamtüberleben durchschnittlich 15,9 Monate (HR 0,879; 95 % Kl: 0,770-1,003; p=0,056) im Vergleich zu 14,5 Monaten bei mit Capecitabin behandelten Patientinnen. Die Studie hat den vorgegebenen Endpunkt, eine Überlegenheit in Bezug auf das progressionsfreie Überleben nachzuweisen, mit einem PFS von 4,1 Monaten für Eribulin bzw. 4,2 Monaten Capecitabin nicht erreicht (HR 1,079; 95 % Kl: 0,932-1,250; p=0,305).^[1]

Die Gesamtüberlebensraten nach 1, 2 und 3 Jahren unter einer Eribulintherapie zeigten im Vergleich mit Capecitabin einen frühen Vorteil, der während der Studie aufrechterhalten wurde (1 Jahr: Eribulin 64,4 % vs. Capecitabin 58,0 % (p = 0,035); 2 Jahre: Eribulin 32,8 % vs. Capecitabin 29,8 % (p = 0,324); 3 Jahre: Eribulin 17,8 % vs. Capecitabin 14,5 % (p = 0,175).

Anders als in den heutzutage üblicherweise durchgeführten Studien schloss die Studie 301 Patientinnen unabhängig vom Rezeptorstatus ein, also unabhängig vom Status ihres humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2), ihres Östrogenrezeptors (ER) oder ihres Progesteronrezeptors (PR). Patientinnen werden In der Regel auf ihren HER2-Status getestet, da heute wirksame spezifische Therapien für Patientinnen mit der HER2-Mutation zur Verfügung stehen. HER2-positive Patientinnen erhalten im Allgemeinen keine Therapie, die nicht spezifisch am HER2-Rezeptor angreift. In einer explorativen Analyse der prospektiv festgelegten Untergruppe der HER2-negativen Patientinnen (n = 755) betrug das OS unter Eribulin 15,9 Monate und unter Capecitabin 13,5 Monate (HR: 0,838; 95 %-KI: 0,715-0,983). Im HER2-positiven Kollektiv (n = 169) betrug das OS 14,3 Monate unter Eribulin vs. 17,1 Monate unter Capecitabin (HR: 0,965; KI: 0,688-1,355).

Die unerwünschten Ereignisse in Studie 301 entsprachen dem bekannten Profil der beiden Arzneimittel.

Metastasierter Brustkrebs  

Mehr als 300.000 Frauen werden jedes Jahr in Europa mit Brustkrebs diagnostiziert. Etwa ein Drittel von ihnen entwickelt später Metastasen.^[5],[6]Die Bildung von Metastasen ist kennzeichnend für ein fortgeschrittenes Stadium der Krankheit, wenn sich der Krebs von der Brust auf andere Teile des Körpers ausbreitet.

HER2 ist ein Protein, das auf der Zelloberfläche zu finden ist. Bei HER2-positivem Brustkrebs befinden sich größere Mengen des Proteins auf der Oberfläche der Tumorzellen (Überexpression) als bei gesunden Brustdrüsenzellen. An diesem Protein können HER2-spezifische Therapien wie Herceptin bei Brustkrebspatientinnen angreifen, deren Tumorgewebe eine HER2-Überexpression aufweist, jedoch nicht bei Patientinnen, bei denen eine normale Expression des HER2-Proteins vorliegt (HER2-negativer Brustkrebs). Bei Brustkrebs wird routinemäßig der HER2-Status getestet, um über die optimal geeignete Therapie entscheiden zu können. Als dreifach negativer Brustkrebs (triple-negative breast cancer, TNBC) wird jeder Brustkrebs bezeichnet, der die Gene für den Östrogenrezeptor, den Progesteronrezeptor und den HER2-Rezeptor nicht exprimiert.

Eisai in der Onkologie  

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Fähigkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Pflegemittel für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai 

Eisai ist eines der weltweit führenden forschungs- und entwicklungsorientierten (F&E) Pharmaunternehmen. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies human health care (hhc)."

Eisai konzentriert seine F&E-Aktivitäten auf drei Kernbereiche:

• Onkologie, einschließlich Krebstherapien, Tumorregression, Tumorsuppression, Antikörper usw.
• Neurowissenschaften, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Epilepsie, Schmerz und Gewichtsabnahme
• Vaskuläre/immunologische Erkrankungen, einschließlich atherothrombotische Erkrankungen, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Mit Niederlassungen in den USA, Asien, Europa und seinem Heimatmarkt Japan beschäftigt Eisai mehr als 10.000 Menschen weltweit. Von seinem europäischen "Knowledge Centre" EMEA in Hatfield aus expandiert Eisai seine Geschäftstätigkeit in den erweiterten europäischen Raum, den Nahen Osten, Afrika und Russland (EMEA). Eisai EMEA unterhält Vertriebs- und Marketing-Aktivitäten in über 20 Märkten, unter anderem in Großbritannien, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, der Schweiz, Schweden, Irland, Österreich, Dänemark, Finnland, Norwegen, Portugal, der Tschechischen Republik, der Slowakei, den Niederlanden, Belgien, Luxemburg, dem Nahen Osten und Russland.

Weitere Informationen finden Sie auf unserer Website: http://www.eisai.de

Literaturhinweise  

1. Twelves C, Cortes J et al. Efficacy of eribulin in patients with metastatic breast cancer: a pooled analysis by HER2
 and ER status. Vorgestellt anlässlich der ASCO-Tagung 2014. Poster-Nr. 95. 

2. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. The Lancet. 2011; 377: 914-923. 

3. Kaufman P, Awada A, Twelves C et al. A Phase III, open-label, randomised, multicenter study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes. Vorgestellt anlässlich des CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium 2012. 

4. Interne Daten von Eisai. Mai 2014. 

5. Weltgesundheitsorganisation. Gesundheitsatlas für Europa. 2003. Weltgesundheitsorganisation, Regionalbüro für Europa, Kopenhagen, Dänemark.  

6. Cancer Research UK. Statistik über die Inzidenz von Brustkrebs.
http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/breast/incidence/#world. Zuletzt aufgerufen im Mai 2014. 

Erstelldatum: Juni 2014

Job-Code: Halaven-UK0287b