Ergebnisse einer weiteren Phase-III-Studie zu FYCOMPA® (Perampanel) vor Markteinführung in Europa veröffentlicht

HATFIELD, England, August 21, 2012 /PRNewswire/ --



Weiterhin werden die Daten einer offenen Verlängerungsstudie zur Sicherheit und Wirksamkeit bekannt gegeben.

Die Ergebnisse einer  Phase-III-Zulassungsstudie und einer offenen Verlängerungsstudie für Fycompa^®(Perampanel), wurden heute online in Epilepsia^®veröffentlicht. Die Ergebnisse der Studie 305, einer von drei zulassungsrelevanten weltweiten Studien und der offenen Verlängerungsstudie für Perampanel verleihen der bereits vorliegenden klinischen Evidenz zu Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Medikaments weiteres Gewicht.^[1,2]

Perampanel ist das erste und einzige zugelassene Antiepileptikum in Europa, das selektiv auf AMPA-Rezeptoren abzielt, die eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Ausbreitung von epileptischen Anfällen spielen.^[3]Dieser erste Vertreter einer neuen Therapieklasse reduziert die neuronale Übererregung durch Reduktion der Glutamat-Wirkung an postsynaptischen AMPA-Rezeptoren.

Die Studie 305 zeigte, dass die Behandlung mit Perampanel als einmal täglich einzunehmende Zusatztherapie bei Patienten mit refraktären fokalen Anfällen ab 12 Jahren eine Verbesserung der Anfallskontrolle bewirkt. Die Studie 305 ist eine von drei Phase-III-Studien im klinischen Studienprogramm EXPLORE (EXamining Perampanel Observations from Research Experience).^[1]

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der bisherigen klinischen Phase-III-Studien zeigen die Zwischenergebnisse aus Studie 307, dass Perampanel bei Patienten mit refraktären fokalen Anfällen längerfristig ein günstiges Verträglichkeitsprofil besitzt. Darüber hinaus zeigten sich die Verminderung der Anfallshäufigkeit und das Therapieansprechen im Verlauf der für ein bis zwei Jahre fortgesetzten Behandlung mit Perampanel konsistent und gleichbleibend.^[2] Die Studie 307 ist eine offene Verlängerungsstudie mit Epilepsiepatienten, die die doppelblinde Phase einer der drei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (Studien 304, 305 und 306) abgeschlossen hatten.

"Die Veröffentlichung dieser ermutigenden neuen Daten erfolgt zu einem wichtigen Zeitpunkt für Perampanel. Sie folgen einer Veröffentlichung der Ergebnisse des klinischen Entwicklungsprogramms für das Medikament in der Zeitschrift Neurology in diesem Monat und seiner Zulassung durch die Europäische Kommission am 23. Juli 2012", erläuterte Dr. Antonio Laurenza, Executive Director und Leiter der Epilepsy Neuroscience Product Creation Unit bei Eisai. "Gemeinsam unterstützen diese Ergebnisse das Verträglichkeitsprofil von Perampanel und zeigen eine Kontrolle von Anfällen in der längerfristigen Anwendung."

Studie 305

In der Studie 305 wurden 386 Patienten randomisiert und mit Studienmedikation behandelt. Von diesen schlossen 321 Patienten die Studie ab. Die 50%-Responderraten (Intent-to-treat [ITT] Analyse) waren jeweils 14,7 %, 33,3 % (p=0,002) bzw. 33,9 % (p <0,001) für Placebo, Perampanel 8 mg und Perampanel 12 mg mit signifikant besseren Ergebnissen gegenüber Placebo sowohl für Perampanel 8 mg als auch 12 mg. Die mediane prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Anfallshäufigkeit/28 Tage (ITT-Analyse) war -9,7 %, -30,5 % bzw. -17,6 % für Placebo, 8 mg (p < 0,001) und 12 mg (p = 0,011) Perampanel mit einer signifikanten Reduktion im Vergleich zu Placebo sowohl für 8 mg als auch für 12 mg. Bei komplex-fokalen Anfällen und sekundär generalisierten Anfällen betrug die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit -32,7 % (8 mg), -21,9 % (12 mg) und -8,1 % (Placebo), mit einer signifikanten Reduktion sowohl für 8 mg (p < 0,001) als auch für 12 mg (p = 0,005). Die häufigsten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse (UE) (bei ≥10 % der Patienten in mindestens einer Behandlungsgruppe aufgetreten) waren Schwindel, Schläfrigkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen, mit einem augenscheinlichen Zusammenhang zwischen Dosis und Wirkung für alle UE außer Kopfschmerzen.^[1]

Studie 307

Insgesamt nahmen 1.218 Patienten an der Studie 307 teil. Zum Stichtag des Zwischenberichts befanden sich 1.186 Patienten im Datensatz der Sicherheitsanalyse; 1.089 Patienten (91,8 %) nahmen Perampanel >16 Wochen, 580 Patienten (48,9 %) >1 Jahr und 19 Patienten (1,6 %) >2 Jahre ein. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse wurden 840 Patienten (70,8 %) weiterhin mit Perampanel behandelt. Der Großteil der Patienten (n=1.084 [91 %]) wurde auf 10 mg oder 12 mg/Tag titriert. Die mediane Dauer der Exposition betrug 51,4 (von 1,1 bis 128,1) Wochen. Unerwünschte Ereignisse im Behandlungsverlauf wurden bei 87,4 % der Patienten berichtet. Die häufigsten waren Schwindel (43,9 %), Schläfrigkeit (20,2 %), Kopfschmerzen (16,7 %) und Müdigkeit (12,1 %). Schwerwiegende UE wurden bei 13,2 % der Patienten berichtet.^[2]

In der Analyse der ITT-Population (n=1.207) sank die Häufigkeit aller Anfälle in den ersten 26 Wochen der Behandlung mit Perampanel bei Patienten mit mindestens 26wöchiger Behandlung (n=1.006 [83,3 %]); diese Reduktion blieb bei Patienten mit mindestens einem Jahr Behandlung aufrechterhalten (n=588 [48,7 %]). Die medianen prozentualen Änderungen der Anfallshäufigkeit bei Patienten, die in jedem 13-Wochen-Intervall der Behandlung mit Perampanel betrachtet wurden, waren -39,2 % für die Wochen 14 bis 26 (n=1.114), -46,5 % für die Wochen 40 bis 52 (n=731) und 58,1 % für die Wochen 92 bis 104 (n=59). Die Gesamt-Responderraten bei Patienten, die in jedem 13-Wochen-Intervall der Behandlung mit Perampanel betrachtet wurden, betrugen 41,4 % für die Wochen 14 bis 26 (n=1.114), 46,9 % für die Wochen 40 bis 52 (n=731) und 62,7 % für die Wochen 92 bis 104 (n=59). Während der verblindeten Umstellung war die Reduktion der Anfallshäufigkeit bei Patienten, die zuvor auf Placebo randomisiert gewesen waren (-42,4 %, n=369) ähnlich wie bei Patienten, die zuvor bereits auf Perampanel (-41,5 %, n=817) randomisiert waren.^[2]

Perampanel ist in der Europäischen Union als Zusatztherapie fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren zugelassen.^[4] Das von Eisai in Europa und Japan entdeckte und entwickelte Perampanel ist das erste zugelassene Medikament, das eine klinische Wirksamkeit in Phase-III-Studien gegen fokale Anfälle zeigt, indem es selektiv und nicht-kompetitiv die postsynaptische durch AMPA-Rezeptoren vermittelte exzitatorische Signalüberrtagung hemmt.^[5,6]Perampanel wird im EMEA-Hauptsitz von Eisai (Europa, Nahost, Afrika und Russland) in Hatfield in Großbritannien hergestellt und verpackt werden.

Die Entwicklung von Perampanel unterstreicht Eisais Philosophie der humanhealthcare und das Engagement des Unternehmens für innovative Lösungen in der Prävention, Heilung und Pflege, um die Lebensqualität von Menschen weltweit zu steigern. Eisai hat sich dem Indikationsbereich Epilepsie und der Erfüllung bislang ungedeckter medizinischer Bedürfnisse von Epilepsiepatienten und deren Familien verschrieben.

Hinweise für die Redaktion

Zu Studie 305

Studie 305 versuchte, die Wirksamkeit und Sicherheit einer einmal täglichen Dosis von 8 mg und 12 mg Perampanel zu beurteilen, wenn es gleichzeitig mit 1-3 zugelassenen Antiepileptika bei Patienten mit unkontrollierten fokalen Anfällen verabreicht wird. 305 war eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Patienten ab 12 Jahren mit anhaltenden Anfällen trotz Vorbehandlung mit mindestens zwei Antiepileptika und gegenwärtiger Verabreichung von ein bis drei Antiepileptika. Es wurde eine gleichmäßige Randomisierung auf einmal täglich oral Perampanel 8 mg, 12 mg oder Placebo durchgeführt. Die Patienten traten in eine 19-wöchige doppelblinde Behandlungsphase mit einem 6-wöchigen Titrationszeitraum und einer wöchentlichen Dosissteigerung von 2 mg ein, gefolgt von einer 13-wöchigen Erhaltungstherapie.^[1]

Primäre Endpunkte waren die Ansprechrate (Anteil der Patienten, bei denen während eines 28-tägigen Behandlungszeitraums eine ≥50 %-ige Senkung der Anfallshäufigkeit im Vergleich zum Ausgangswert erfolgte), und die prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit während eines 28-tägigen Behandlungszeitraums, bezogen auf den Ausgangswert vor der Behandlung mit Perampanel. Der sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Häufigkeit komplexer fokaler sowie sekundär generalisierter Anfälle. Die UE wurden während der Studie überwacht.^[1]

Zu Studie 307

Die Studie 307 war dazu bestimmt, die Sicherheit, Verträglichkeit und Anfallsergebnisdaten während einer langfristigen Behandlung mit einmal täglich Perampanel (bis 12 mg/Tag) als Begleittherapie bei Patienten mit refraktären fokalen Anfällen zu bewerten. Die Studie war eine offene Erweiterungsstudie für Patienten, die die doppelblinde Phase von drei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien (Studien 304, 305 und 306) abgeschlossen hatten.^[2]

Die Studie bestand aus zwei Phasen: einer offenen Behandlungsphase (einschließlich einer 16-wöchigen Umstellungsphase und einer geplanten 256 Wochen dauernden Erhaltungstherapie) und einer 4 Wochen dauernden Nachbeobachtungsperiode. Die Patienten wurden während der Umstellungszeit verblindet auf ihre individuelle maximal tolerierte Dosis (maximal 12 mg/Tag) titriert. Während der Studie wurden die UE überwacht und die Anfallshäufigkeit wurde aufgezeichnet. Der Stichtag für die die Analyse der Daten des Zwischenberichts war der 1. Dezember 2010.^[2]

Über Perampanel

Eisai hat Perampanel als Zusatztherapie bei der Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren entwickelt. Perampanel ist ein hochselektiver, nicht-kompetitiver Glutamat-Rezeptor-Antagonist des Typs AMPA (Alpha-amino-3-hydroxy-5-Methyl-4-isoxazolePropionic Acid), der eine Wirksamkeit in der Reduktion von Anfällen in Studien der Phasen II und III demonstriert hat. AMPA-Rezeptoren, die weithin in fast allen exzitatorischen Neuronen vorhanden sind, übertragen Signale, die vom Neurotransmitter Glutamat im Gehirn angeregt werden. Es wird davon ausgegangen, dass sie eine Rolle bei Erkrankungen des zentralen Nervensystems spielen, die sich durch übermäßige neuroexzitatorische Signalbildung auszeichnen, u. a. Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen, Bewegungsstörungen, Schmerz und psychiatrische Störungen. Perampanel ist das erste zugelassene Produkt in dieser neuen Klasse von Zusatztherapien für fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Epilepsiepatienten ab 12 Jahren.

Zu den Perampanel-Phase-III-Studien (Studie 306, 305 und 304)

Der klinische Entwicklungsplan für Perampanel setzte sich aus drei globalen Phase-III-Studien zusammen: die Studien 306, 305 und 304, an denen insgesamt 1.480 Patienten teilnahmen. Hauptziel der Studie 306 war es, die minimale Wirkdosis zu ermitteln. Sie umfasst vier Behandlungsarme (Placebo, 2 mg, 4 mg und 8 mg). Die Studien 304 und 305 wurden in drei Studienarme eingeteilt (Placebo, 8 mg und 12 mg) und dienten der Untersuchung eines breiteren Dosisbereichs.

Das Design der Studien war gleich angelegt: globale, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte  Parallelgruppenstudien. Die primären und sekundären Endpunkte waren in allen drei Studien gleich: prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit, 50 %-Responderrate, prozentuale Reduktion komplex-fokaler Anfälle sowie von Anfällen mit sekundärer Generalisierung und Untersuchung der Dosiswirkungsbeziehung. Primärer Endpunkt für die EMA ist die 50%-Responderrate und für die FDA die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit.

Studie306^[6] Australien, Bulgarien, China, TschechischeRepublik, Deutschland, Spanien, Estland, Hongkong, Ungarn, Indien, Italien, Südkorea, Litauen, Lettland, Malaysia, Philippinen, Polen, Portugal, Rumänien, Russland, Serbien und Montenegro, Thailand, Taiwan und die Ukraine

Studie 306 konnte zeigen, dass Perampanel gut verträglich und wirksam darin war, die mediane Anfallshäufigkeit zu reduzieren und eine signifikante Responderrate zu erzeugen. Im Detail zeigten die Ergebnisse Folgendes:

• die 50%-Responderraten der ITT- (Intention-to-treat)-Population lagen bei: 2 mg = 20,6 % (p = NS), 4 mg = 28,5 % (p = 0,013) und 8 mg = 34,9 % (p<0.001) im Vergleich zu 17,9 % bei Placebo
• die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit der ITT-Population lag bei: 2 mg = -13,6 % (p = 0,4197), 4 mg = -23,3 % (p = 0,003), 8 mg = -30,8 % (p < 0,0001) im Vergleich zu -10,7 % bei Placebo
• die am häufigsten berichteten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit und Kopfschmerzen.

Studie305^[1] Österreich, Finnland, Australien, Belgien, Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Griechenland, Indien, Israel, die Niederlande, Italien, Russland, Schweden, USA und Südafrika

Es wurde ein signifikanter Unterschied in der medianen prozentualen Veränderung der Anfallshäufigkeit unter Perampanel 8 mg und 12 mg beobachtet. Im Detail zeigten die vorläufigen Ergebnisse der Studie 305 Folgendes:

• die 50%-Responderraten der ITT-Population lagen bei: 8 mg = 33,3 % (p = 0,0018), 12 mg = 33,9 % (p <0,001) im Vergleich zu 14,7 % bei Placebo
• die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit der ITT-Population lag bei: 8 mg = -30,5 % (p<0.001), 12 mg = -17,6 % (p = 0,011) im Vergleich zu -9,7 % bei Placebo
• die am häufigsten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen.

Studie304^[7] USA, Kanada, Mexiko, Chile, Argentinien

In Studie 304 zeigten sich vergleichbare Ergebnisse hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit von Perampanel in der Behandlung von Patienten mit fokalen Anfällen:

• die 50%- Responderraten der ITT-Population lagen bei: 8 mg = 37,6 % (p = 0,0760), 12 mg = 36,1 % (p = 0,0914) im Vergleich zu 26,4 % bei Placebo
• die mediane prozentuale Veränderung der Anfallshäufigkeit der ITT-Population lag bei: 8 mg = -26,3 % (p = 0,0261), 12 mg = -34,5 % (p = 0,0158) im Vergleich zu -21,0 % bei Placebo
• die häufigsten während der Behandlung aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Stürze, Reizbarkeit und Ataxie.

Über Epilepsie

Epilepsie ist eine der weltweit häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft ca. 8 von 1000 Menschen in Europa, weltweit wird die Zahl auf rund 50 Millionen Menschen geschätzt.^[8,9] Epilepsie ist eine chronische Erkrankung, von der Menschen aller Altersgruppen betroffen sind. Sie ist durch abnorme neuronale Entladungen im Gehirn gekennzeichnet, die krampfartige Anfälle auslösen. Je nach Anfallsform können diese auf bestimmte Teile des Gehirns beschränkt sein oder als generalisierte Anfälle das ganze Gehirn betreffen. Anfälle variieren auch in der Häufigkeit, von weniger als einem pro Jahr zu mehreren Anfällen pro Tag. Epilepsie hat viele mögliche Ursachen; oftmals ist die Ursache jedoch unbekannt.

Über Eisai Europa und Epilepsie

Eisai engagiert sich für die Entwicklung und Verbreitung von hochwirksamen neuen Behandlungsoptionen, die das Leben von Epilepsie-Patienten verbessern. Die Entwicklung von Antiepileptika ist ein strategisch wichtiges Geschäftsfeld von Eisai in Europa, Nahost, Afrika und Russland (EMEA).

Eisai vermarktet im EMEA-Raum zurzeit die folgenden drei Antiepileptika:

• Zonegran^® (Zonisamid) als Monotherapie und Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung. (Zonegran^® ist unter Lizenz von Dainippon Sumitomo Pharma)
• Zebinix^® (Eslicarbazepinacetat) als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung. (Zebinix^® ist unter Lizenz von BIAL)
• Inovelon^® (Rufinamid) zur Zusatzbehandlung von Anfällen beim Lennox-Gastaut-Syndrom ab 4 Jahren.

Über Eisai

Eisai ist eines der weltweit führenden forschungsorientierten Pharmaunternehmen und hat sein Unternehmensleitbild folgendermaßen definiert: "Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge" - wir nennen dies humanhealthcare(hhc). Eisai erweiterte kürzlich seine Gewerbe-, Forschungs- und Produktionsanlage im britischen Hatfield, die jetzt die wachsende Geschäftstätigkeit des Unternehmens im EMEA-Raum unterstützt.

Eisai konzentriert seine F&E-Aktivitäten auf drei Kernbereiche:

• Neurowissenschaften, einschließlich Alzheimer-Krankheit, multiple Sklerose, neuropathische Schmerzen, Epilepsie, Depression
• Onkologie, einschließlich Krebstherapien, Tumorregression, Tumorsuppression, Antikörper usw. sowie unterstützende Krebstherapien, Schmerzhemmung, Übelkeit
• Vaskuläre/immunologische Erkrankungen, einschließlich akutes Koronarsyndrom, atherothrombotische Erkrankungen, schwere Sepsis, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn

Mit Niederlassungen in den USA, Asien, Europa und seinem Binnenmarkt Japan beschäftigt Eisai knapp 11.000 Menschen weltweit. In Europa unterhält Eisai Vertriebs- und Marketing-Aktivitäten in über 20 Ländern, darunter in Großbritannien, Frankreich, Deutschland, Italien, Spanien, der Schweiz, Schweden, Irland, Österreich, Dänemark, Finnland, Norwegen, Portugal, Island, der Tschechischen Republik, der Slowakei, den Niederlanden, Belgien, Luxemburg, dem Nahen Osten und Russland.

Weitere Informationen finden Sie auf unserer Website: http://www.eisai.de

Referenzen

1. French JA et al. Epilepsia 2012. Im Online- Presse
2. Krauss GM et al. Epilepsia 2012. Im Online- Presse
3. Rogawski MA. Epilepsy Currents 2011;11:56-63.
4. Fachinformation Fycompa®, Stand Juli 2012
5. Hanada T, et al. Epilepsia. 2011 Jul;52(7):1331-40
6. Krauss GM. et al. Neurology 2012: Mai 1; 78(18):1408-15
7. French JA. Neurology 2012;79:589-596.
8. Epilepsy in the WHO European Region: Fostering Epilepsy Care in Europe.http://www.ibe-epilepsy.org/downloads/EURO%20Report%20160510.pdf [Accessed 10 April 2012].
9. Pugliatti M, et al. Epilepsia 2007: 48(12) 2224 - 2233.

Erstellungsdatum: August 2012
Job-Code: Perampanel-2045