De nouvelles structures moléculaires remettent en cause les idées conventionnelles concernant l'action des médicaments sur les récepteurs

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-- Les structures du récepteur humain P2Y₁ donnent un nouvel élan à la recherche sur les RCPG

SHANGHAI, 31 mars 2015 /PRNewswire/ -- Une équipe de scientifiques chinois et américains a déterminé la structure atomique d'un récepteur de surface cellulaire qui joue un rôle essentiel dans la formation de thromboses. Contre toute attente, cette recherche a dévoilé un grand nombre de nouvelles caractéristiques structurelles qui remettent en cause les idées conventionnelles concernant l'action des médicaments sur les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et ouvrent de nouvelles perspectives pour la découverte de futurs médicaments.

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Dans un article publié dans Nature le 30 mars, les chercheurs du Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) de l'Académie chinoise des sciences, en collaboration avec des groupes de recherche des National Institutes of Health (NIH, États-Unis), du Bridge Institute de l'université de Californie du Sud (États-Unis) et de l'iHuman Institute de l'université ShanghaiTech (Chine), ont fourni une carte détaillée du récepteur humain P2Y₁ (P2Y₁R), un RCPG, en complexe avec un antagoniste nucléotide, MRS2500, et un antagoniste non nucléotide, BPTU.

« Les structures de P2Y₁R nous ont aidés à comprendre de quelle façon ce récepteur et différents types de médicaments expérimentaux interagissent au niveau moléculaire, et pourraient permettre de mener des études supplémentaires pour développer de nouveaux médicaments antithrombotiques plus sûrs et présentant moins d'effets secondaires », a déclaré le chef de l'équipe, le Dr. Beili Wu, professeur au SIMM.

Les structures de P2Y₁R ont révélé deux sites de liaison du ligand complètement distincts. MRS2500 reconnaît un site de liaison au sein du faisceau transmembranaire de P2Y₁R ; cependant, en termes de forme et de localisation, il diffère du site de liaison du nucléotide dans la structure de P2Y₁₂R qui avait été précédemment déterminé par la même collaboration. « Cette découverte met l'accent sur la diversité des mécanismes de reconnaissance des signaux dans les RCPG et présente un grand intérêt dans la conception de médicaments pour chaque récepteur présentant une sélectivité élevée », a déclaré le Dr. Wu.

La découverte la plus surprenante est que le BPTU est relié à une poche sur l'interface extérieure du récepteur qui est intégré à la membrane de la cellule. Il s'agit du premier ligand de RCPG sélectif analysé structurellement, présentant un haut degré d'affinité et situé entièrement en dehors du faisceau d'hélices. Cela ouvre de nouvelles opportunités pour élargir le champ des futures découvertes de médicaments ciblant les RCPG destinés à de nouveaux sites en dehors de la poche de liaison du ligand de RCPG classique, ce qui pourrait faciliter le développement de nouveaux médicaments pour traiter de nombreuses maladies.

« Les nouvelles structures permettront aux concepteurs de médicaments de travailler de manière plus efficace et plus précise à la fabrication de nouvelles molécules afin de moduler la fonction de ce récepteur et d'autres récepteurs étroitement liés, nombre d'entre eux présentant un potentiel dans le traitement du cancer et des inflammations », a déclaré le Dr. Kenneth Jacobson, coauteur et chercheur principal des NIH.

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