Daten zu signifikanter Verlängerung des Gesamtüberlebens mit Lenvatinib beim RR-DTC auf dem European Cancer Congress (ECC) 2015

HATFIELD, England, September 27, 2015 /PRNewswire/ --

NUR FÜR MEDIEN IN EU-LÄNDERN: NICHT FÜR MEDIEN AUS DER SCHWEIZ ODER ÖSTERREICH  

Neue Daten weisen auch auf die Möglichkeit eines Serum-Biomarkers für Lenvatinib bei metastasiertem Nierenzellkarzinom hin 

Lenvima^® (Lenvatinib) verbessert im Vergleich zu Placebo signifikant das Gesamtüberleben bei Patienten mit progredientem, Radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RAI-refraktärem DTC) (HR = 0,53; 95%-KI: 0,34-0,82, nominaler p-Wert = 0,0051; mit der rank-preserving structural failure time (RPSFT) Methode angepasstes OS). Diese aktualisierte Auswertung der Phase-III-Studie SELECT wird beim 18. zweijährlichen European Cancer Congress (ECC) in Wien am Samstag, den 26. September 2015, um 10:30 MESZ in einem Vortrag vorgestellt (Abstract Nr. 2805).

Neue Daten zeigen, dass die Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten mit RAI-refraktärem DTC - unabhängig davon, zu welchem Zeitpunkt sie ein objektives Ansprechen zeigten (entweder zum Zeitpunkt der ersten Untersuchung des Tumors (frühe Responder) oder danach (späte Responder) - gleich blieb (HR = 1,73; 95%-KI: 0,95-3,15, p = 0,07)) (Abstract Nr. 2862).

Ein dritter Abstract, der beim ECC präsentiert wird, kommt zu dem Schluss, dass Lenvatinib im Vergleich zu Placebo das PFS ungeachtet der Einschlusskriterien (entweder keine¹³¹I-Aufnahme, Krankheitsprogression oder hohe¹³¹I-Exposition) bei allen Gruppen von Patienten mit RAI-refraktärem DTC verbesserte und dass es hinsichtlich des PFS keine Unterschiede zwischen den Gruppen gab (Abstract Nr. 2864).

"Diese ermutigenden Daten bezüglich des Gesamtüberlebens bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib bei dieser schwer zu behandelnden Patientengruppe", sagte Lori J. Wirth MD, Mitautorin des Abstracts und Assistenzprofessorin für Medizin, Harvard Medical School und Massachusetts General Hospital.

"Wir sind stolz darauf, dass diese neuen Daten den Vorteil von Lenvatinib für das Gesamtüberleben bei dieser seltenen Tumorart belegen. Eisai setzt sich intensiv für die Bedürfnisse der Patienten und ihrer Familien im Zusammenhang mit diesem schwer zu behandelnden Krebs ein", erklärte Gary Hendler, Präsident und CEO von Eisai EMEA sowie Präsident der Eisai Oncology Global Business Unit.

Außerdem wird im Rahmen des Kongresses eine neue Analyse der Phase-II-Studie zu Lenvatinib bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) präsentiert. In der Studie, die beim Treffen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Mai 2015 zum ersten Mal vorgestellt wurde, wurden Lenvatinib- und Everolimus-Monotherapie mit einer Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie verglichen.^[1] Die neuen Daten zeigen, dass die Behandlung von Patienten mit mRCC mit einer Kombination aus Lenvatinib und Everolimus in beiden untersuchten Untergruppen , mit entweder einem niedrigen Angiopoietin-2 (ANG2)-Spiegel bei Studienbeginn (HR = 0,30; 95%-KI: 0,12-0,73, p = 0,004) oder einem hohen  ANG2-Spiegel bei Studienbeginn (HR = 0,53; 95%-KI: 0,29-0,99; p = 0,033), im Vergleich zur Everolimus-Monotherapie das PFS verlängerte. Die Ergebnisse dieser Studie, die sich mit möglichen prognostischen und prädiktiven Biomarkern im Zusammenhang mit Lenvatinib, Everolimus und der Kombination von beiden befasste, werden am Samstag, den 26. September 2015, um 16:45 Uhr MESZ in einer Postersitzung vorgestellt (Abstract Nr. 432).

Bei Patienten der Untergruppe mit hohem ANG2-Spiegel, die die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus zur Behandlung ihres mRCC erhielten, zeigte sich auch ein Vorteil bezüglich des Gesamtüberlebens (HR = 0,44 ; 95%-KI: 0,23-0,82, p = 0,008).

"Diese Phase-II-Daten sind interessant, da sie die Möglichkeit eines Markers andeuten, mit dem vorhergesagt werden kann, wie Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom auf Lenvatinib in Kombination mit Everolimus ansprechen. Außerdem ist es ermutigend zu sehen, dass Lenvatinib bei einem anderen Tumortyp auf ähnliche Weise wirkt, da diese Daten auf früheren Befunden aufbauen, die dieses Jahr bereits beim ASCO-Kongress vorgestellt wurden", sagte Dr. Hilary Glen, Consultant Medical Oncologist am Beatson West of Scotland Cancer Centre, Schottland, GB.

"Wir freuen uns, diese Forschungsergebnisse veröffentlichen zu können, und sind der Überzeugung, dass sie ein Beleg für unseren Einsatz für die Entdeckung und Entwicklung neuer, wirksamer Behandlungsoptionen für Patienten mit seltenen Krebsarten sind. Die Tatsache, dass das Potenzial von Lenvatinib nun bei einem zweiten seltenen Karzinom belegt ist, ist ein Beweis für die Leistungsstärke unserer branchenführenden Forschungs- und Entwicklungsarbeit", bemerkte Kenichi Nomoto PhD, Präsident von Oncology Product Creation bei Eisai.

Der von Eisai entdeckte und entwickelte Wirkstoff Lenvatinib ist eine orale Therapie mit einem tri-spezifischen Inhibitionsprofil, die hochgradig selektiv ist und deren Bindungsmodus sich von anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) unterscheidet. Lenvatinib inhibiert gleichzeitig die Aktivität mehrerer unterschiedlicher Moleküle, darunter  den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptor (VEGFR), den Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptor (FGFR), RET, KIT und den thrombozytären Wachstumsfaktor-Rezeptor (platelet-derived growth factor receptors, PDGFR).^[2],[3] Somit ist Lenvatinib der möglicherweise erste TKI, der gleichzeitig FGFR 1-4 und VEGFR 1-3 inhibiert. Darüber hinaus erfolgt die Bindung von Lenvatinib bei der Kinaseinhibition über einen neuen, sogenannten Typ-V-Bindungsmodus, der sich vom Bindungsmodus anderer bekannter TKI unterscheidet.^[4]

Lenvima^® (Lenvatinib) erhielt im Mai 2015 von der Europäischen Kommission die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-)Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist.^[5]

Lenvima^® (Lenvatinib) wurde zur Behandlung des refraktären Schilddrüsenkarzinoms in den USA, Europa und Japan zugelassen und zur Zulassung in der Schweiz, Südkorea, Kanada, Singapur, Russland, Australien und Brasilien eingereicht. Lenvatinib erhielt in verschiedenen Ländern den Status eines "Arzneimittels für seltene Erkrankungen" (Orphan Drug), so z.B. in Japan für die Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms, in den USA für die Behandlung des follikulären, medullären, anaplastischen und metastasierten oder lokal fortgeschrittenen papillären Schilddrüsenkarzinoms und in Europa für die Behandlung des follikulären und des papillären Schilddrüsenkarzinoms.

Die Entwicklung von Lenvatinib unterstreicht Eisais Unternehmensphilosophie human health care (hhc), die zum Ziel hat, innovative Lösungen zur Prävention und Therapie von Krankheiten und zum Schutz der Gesundheit von Menschen auf der ganzen Welt bereitzustellen. Eisai engagiert sich im Therapiegebiet der Onkologie und widmet sich den noch nicht erfüllten medizinischen Bedürfnissen von Patienten und deren Angehörigen.

Hinweise für die Redaktion  

Lenvima^® (Lenvatinib)  

Eisai führt derzeit klinische Studien zur Anwendung von Lenvatinib bei verschiedenen Krebsarten einschließlich Leberzellkarzinomen (Phase III), Nierenzellkarzinomen (Phase II) sowie in der Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Phase II) und des Endometriumkarzinoms (Phase II) durch.

Der neue Bindungsmodus (Typ V) von Lenvatinib^[4]

Die Kinaseinhibitoren werden in Abhängigkeit von ihrer Bindungsstelle und der Konformation, die die jeweilige Kinase im Komplex mit ihnen einnimmt, in verschiedene Typen eingeteilt (Typ I bis Typ V). Die meisten zurzeit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren sind entweder Typ-I- oder Typ-II-Inhibitoren. Strukturuntersuchungen mittels Röntgenkristallografie haben jedoch ergeben, dass die Kinaseinhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet. Darüber hinaus wurde durch kinetische Analysen gezeigt, dass Lenvatinib die Kinaseaktivität schnell und wirksam inhibiert, was - so wird vermutet - eine Folge des neuen Bindungsmodus sein könnte.

Über die SELECT-Studie^[6] 

Bei der Studie SELECT (Study of (E7080) LEnvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid) handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, in der  Lenvatinib (24 mg) einmal täglich versus Placebo verabreicht wurde. In die Studie wurden 392 Patienten an mehr als 100 Studienzentren in Europa, Nord- und Südamerika und Asien aufgenommen. Sie wurde von Eisai in Zusammenarbeit mit der SFJ Pharmaceuticals Group durchgeführt.

Die Studienteilnehmer wurden nach Lebensalter (≤65, >65 Jahre), Region sowie dem Kriterium "maximal 1 vorangegangene gegen VEGFR gerichtete Therapie" stratifiziert und im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder Lenvatinib oder ein Placebo zu erhalten (24 mg/Tag, 28-Tage-Zyklus). Das mediane Progessionsfreie Überleben (PFS; primärer Studienendpunkt) betrug mit Lenvatinib 18,3 Monate und 3,6 Monate bei Placebo. Die sekundären Endpunkte der Studie waren die Gesamtansprechsrate (objective response rate, ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Verträglichkeit. Die Gesamtansprechrate betrug in der Lenvatinib-Behandlungsgruppe 64,8%. Der Anteil der Patienten mit kompletter Remission (Complete Response, CR) betrug 1,5% (4 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und Null in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit partieller Remission (PR) betrug 63,2 % (165 Patienten) in der Lenvatinibgruppe und 1,5% (2 Patienten) in der Placebogruppe. Die mediane Dauer der Exposition betrug 13,8 Monate bei Lenvatinib und 3,9 Monate bei Placebo, und die mediane Zeit bis zur Remission unter Lenvatinib betrug 2,0 Monate. Der mediane OS-Wert wurde noch nicht erreicht.

Die sechs häufigsten unerwünschten Ereignisse beliebigen Schweregrades in Zusammenhang mit der Anwendung von Lenvatinib waren Bluthochdruck (67,8%), Durchfall (59,4%), Müdigkeit (59,0%), verminderter Appetit (50,2%), Gewichtsverlust (46,4%) und Übelkeit (41,0%). Folgende unerwünschte Nebenwirkungen ≥Grad 3 (Common Terminology Criteria of Adverse Events, CTCAE) traten auf: Bluthochdruck (41,8%), Proteinurie (10,0%), Gewichtsverlust (9,6%), Müdigkeit (9,2%), Durchfall (8,0%) und verminderter Appetit (5,4%).

Subgruppenanalysen, die bei der Jahrestagung der European Thyroid Association im September 2014 vorgestellt wurden, zeigten, dass Lenvatinib auch in allen vordefinierten Subgruppen von Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom einen PFS-Vorteil bot. Insbesondere war der PFS-Vorteil bei 195 Patienten mit progredientem Radiojod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom in Europa (Lenvatinib n=131; Placebo n=64) vergleichbar mit dem PFS in der gesamten Studienpopulation (HR = 0,24, [95%-KI 0,16-0,35]) Das mediane PFS betrug unter Lenvatinib 18,7 Monate und unter Placebo 3,7 Monate.^[7]

Beim Kongress der Endocrine Society 2015 (ENDO) wurden zwei neuere Subanalysen der SELECT-Studie vorgestellt. In der ersten wurde über die Ergebnisse der offenen Verlängerungsphase der SELECT-Studie berichtet. Ziel war die Beurteilung des Crossover von Patienten aus dem Placebo-Arm in die optionale offene Behandlungsphase mit Lenvatinib. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten, die aus dem Placebo-Arm zur offenen Behandlung mit Lenvatinib wechselten, ein PFS von im Median 12,4 Monaten erreichten. Die toxischen Wirkungen waren zwar beträchtlich, ließen sich jedoch durch Medikamente, vorübergehendes Absetzen und Dosisreduktion beherrschen.^[8]

Im zweiten Abstract wurde der Zusammenhang zwischen Anomalien der Schilddrüse und deren Auswirkungen auf die Sicherheits- und Wirksamkeitsergebnisse der SELECT-Studie untersucht. Die Analyse zeigt, dass der Anstieg des Spiegels an Thyreoidea-stimulierendem Hormon (TSH) eine häufige Komplikation darstellte. Eine direkte Korrelation zur Lenvatinib-Therapie wurde jedoch nicht nachgewiesen, und es gibt keinen Beleg dafür, dass der TSH-Spiegel die Reaktion des Tumors auf die Behandlung mit Lenvatinib beeinflusst.^[9]

Über Schilddrüsenkrebs 

Als Schilddrüsenkrebs (Schilddrüsenkarzinom) wird ein maligner Tumor im Gewebe der Schilddrüse, welche am Hals unterhalb des Kehlkopfs in der Nähe der Luftröhre liegt, bezeichnet.^[10] Er tritt häufiger bei Frauen als bei Männern auf, zumeist im Alter zwischen 40 und 60 Jahren.^[11]

Schilddrüsenkrebs betrifft in Europa jährlich mehr als 52.000 Menschen.^[12] Die Inzidenz von Schilddrüsenkrebs ist im vergangenen Jahrzehnt signifikant angestiegen, und zwar um 69% bei Männern bzw. 65% bei Frauen.^[13] Die am häufigsten auftretenden Formen des Schilddrüsenkrebses sind das papilläre und das follikuläre Karzinom (einschließlich Hürthle-Zell-Karzinom), die als differenzierte Schilddrüsenkarzinome (DTC) klassifiziert werden und etwa 90% aller Fälle ausmachen.^[14] Die verbleibenden Fälle werden als medullär (5-7%) oder anaplastisch (1-2%) klassifiziert.^[15]

Während die meisten DTC-Patienten chirurgisch und mit Radiojodtherapie kausal therapiert werden können, ist die Prognose für Patienten, die auf die Behandlung nicht ansprechen, schlecht.^[16] Für diese schwer zu behandelnde, lebensbedrohliche und behandlungsrefraktäre Form von Schilddrüsenkrebs gibt es nur begrenzte Behandlungsoptionen.^[15]

Über Nierenzellkarzinom (NZK) 

Das NZK ist eine Form des Nierenkarzinoms, das seinen Ursprung in der obersten Schicht des proximalen Konvoluts hat, den sehr kleinen Tubuli in der Niere, die das Blut filtern und Abfallprodukte aussondern. Darüber hinaus entsteht diese Krebsform auch in den kortikalen Sammelrohren und den proximalen Tubuli. Die einzigen Tumore der Niere, die nicht in der Definition des Nierenzellkarzinoms enthalten sind, sind Tumore des Nierenbeckens und der Harnleiter.^[17]

Das NZK macht etwa 90% aller malignen Nierenkrankheiten und geschätzte 2-3% aller Krebsfälle aus, wobei die Inzidenz in den westlichen Ländern am höchsten ist. Während der letzten beiden Jahrzehnte bis heute kam es weltweit zu einem jährlichen Anstieg der Inzidenz dieser Krankheit um 2%.^[18]

Eisai in der Onkologie  

Basierend auf unserer wissenschaftlichen Expertise setzen wir uns für sinnvolle Innovationen in der Krebsforschung ein. Dabei kommt uns die Möglichkeit zugute, Forschungsarbeiten und präklinische Forschung global durchführen zu können, sowie kleine Moleküle, therapeutische Impfstoffe, biologische Wirkstoffe und die Therapie unterstützende Wirkstoffe für Krebserkrankungen mit unterschiedlichen Indikationen zu entwickeln.

Über Eisai Co., Ltd. 

Eisai ist ein führendes weltweit operierendes, forschungs- und entwicklungsorientiertes (F&E) Pharmaunternehmen mit Hauptsitz in Japan. Eisai hat sein Unternehmensleitbild wie folgt definiert: Im Mittelpunkt stehen die Patienten und ihre Angehörigen sowie die Verbesserung der Gesundheitsfürsorge - wir nennen dies unsere "human health care (hhc)"-Philosophie. Mit mehr als 10.000 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern in unserem weltweiten Netzwerk von Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen, Produktionsstätten und Vertriebsniederlassungen arbeiten wir an der Verwirklichung unserer hhc-Philosophie, indem wir innovative Produkte in verschiedenen therapeutischen Bereichen anbieten, in denen ein hoher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht, wie etwa der Onkologie und der Neurologie.

Als global operierendes, pharmazeutisches Unternehmen engagieren wir uns gemäß unseres Unternehmensleitbilds für Patienten überall auf der Welt - durch Investitionen und Beteiligungen an partnerschaftlichen Initiativen zur Verbesserung des Zugangs zu Arzneimitteln in Entwicklungs- und Schwellenländern.

Weitere Informationen zu Eisai Co., Ltd. finden Sie unter http://www.eisai.com .

Literatur 

1. Motzer R et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). 51st ASCO Annual Meeting, Chicago, USA May 2015 Abstract No: 4506

2. Matsui J et al. Multi-kinase inhibitor E7080 suppresses lymph node and lung metastases of human mammary breast tumor MDA-MB-231 via inhibition of vascular endothelial growth factor-receptor (VEGF-R) 2 and VEGF-R3 kinase. Clin Cancer Res 2008 Sep 1;14(17):5459-65.

3. Matsui J et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008 Feb 1;122(3):664-71.

4. Okamoto K, et al. Distinct Binding Mode of Multikinase Inhibitor Lenvatinib Revealed by Biochemical Characterization. ACS Med. Chem. Lett 2015;6:89-94

5. Fachinformation Lenvatinib (Stand Mai 2015).

6. Schlumberger M et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. NEJM 2015; 372: 621-630. Available at http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406470 Accessed: September 2015

7. Newbold K et al. Phase 3 study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT): Results and subgroup analysis of patients from Europe. Presented as a digital poster at ETA 2014.

8. Wirth L et al. 2015; Open-Label Extension Phase Outcomes of the Phase 3 Select Trial of Lenvatinib in Patients with 131I-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. Endocrine Reviews; 36;2: Abstract 0R44-6.

9. Schlumberger M et al. Relationship Between Thyroid-Stimulating Hormone Levels and Outcomes from the Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of (E7080) Lenvatinib in Differentiated Cancer of the Thyroid (SELECT). Available at: https://endo.confex.com/endo/2015endo/webprogram/Paper20459.html  Accessed: September 2015

10. National Cancer Institute at the National Institute of Health. Available at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/thyroid/Patient/page1/AllPages#1 . Accessed: August 2015

11. Brito J et al. Thyroid cancer: zealous imaging has increased detection and treatment of low

risk tumours. BMJ. 2013; 347

12. Eucan. Thyroid Cancer Factsheet. Available at: http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/Cancer.aspx?Cancer=35. Accessed: September 2015

13. Cancer Research UK. Thyroid cancer incidence statistics. Available at:

http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/types/thyroid/incidence/uk-thyroid-cancer-incidence-statistics Accessed: September 2015

14. Gild M et al. Multikinase inhibitors: a new option for the treatment of thyroid cancer. Nat Rev. Endocrinol.. 2011; 7: 617-624

15. Thyroid Cancer Basics. 2011. Available at: http://www.thyca.org . Accessed: September 2015

16. Pacini F et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23(suppl 7):vii110-vii119.

17. 7 National Cancer Institue at the National Institute of Health. Available at:

http://www.cancer.gov/types/kidney/patient/kidney-treatment-pdq. Accessed: September 2015

18. Ljungberg et al. Guidelines on Renal Cell Carcinoma. Available at:

http://uroweb.org/wp-content/uploads/10-Renal-Cell-Carcinoma_LR-LV2-2015.pdf. Accessed: September 2015

Erstelldatum: September 2015        

Job-Code: Oncology-UK0047a