Dados de Fase 3 demonstram que TIBSOVO® (comprimidos de ivosidenib) com azacitidina melhora significativamente sobrevida livre de eventos e sobrevida geral em participantes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 não tratados previamente

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Dec 13, 2021, 12:47 ET

O TIBSOVO combinado com a azacitidina, em comparação com placebo mais azacitidina, também demonstrou melhorias significativas na taxa de remissão completa, remissão completa e remissão completa com taxa de recuperação hematológica parcial e taxa de resposta objetiva

O perfil de segurança foi favorável e consistente com dados publicados anteriormente

Os dados de Fase 3 do estudo AGILE em participantes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 não tratados anteriormente serão apresentados em uma sessão oral na segunda-feira, 13 de dezembro de 2021, e estarão no programa de imprensa oficial do 63º Encontro Anual da Sociedade Americana de Hematologia

PARIS e BOSTON, 13 de dezembro de 2021 /PRNewswire/ -- A Servier, líder em crescimento em oncologia, que se compromete a levar a promessa do futuro aos pacientes que atende, anunciou hoje dados de Fase 3 que demonstram que o TIBSOVO^® (comprimidos de ivosidenib), em combinação com a quimioterapia azacitidina, melhorou significativamente a sobrevida livre de eventos (SLE) e a sobrevida geral (SG), em comparação com azacitidina mais placebo, em adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) com mutação IDH1 não tratados previamente que não são candidatos a quimioterapia intensiva. Esses dados do estudo global AGILE serão apresentados em uma sessão oral na segunda-feira, 13 de dezembro de 2021, das 14h45 às 16h15 (horário da costa leste dos EUA), Resumo nº 697, e no programa de imprensa oficial durante o 63º Encontro Anual da Sociedade Americana de Hematologia.

O tratamento com TIBSOVO em combinação com azacitidina demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na SLE (índice de perigo [hazard ratio, HR] = 0,33, CI 95% 0,16, 0,69, P unilateral = 0,0011 ^1,2). Além disso, a combinação do TIBSOVO com azacitidina mostrou uma melhoria estatisticamente significativa na SG (HR = 0,44 [CI 95% 0,27, 0,73]; P unilateral = 0,0005), com uma SG média de 24,0 meses no grupo ivosidenib + azacitidina, contra 7,9 meses no grupo placebo + azacitidina.

"Esses resultados significativos do estudo AGILE de Fase 3 para o TIBSOVO reforçam nosso conjunto crescente de provas que apoiam a fundamentação para atingir mutações IDH1 no início dos cânceres de sangue, como a leucemia mieloide aguda", disse Susan Pandya, MD, vice-presidente de desenvolvimento clínico e diretora de oncologia e imuno-oncologia de desenvolvimento global do câncer da Servier Pharmaceuticals. "Até 10% dos pacientes com LMA têm mutações na enzima IDH1, e as opções de tratamento atuais são limitadas, especialmente para aqueles diagnosticados recentemente e não elegíveis para quimioterapia intensiva."

Outros resultados do estudo
Pesquisadores informaram resultados dos principais desfechos secundários do estudo AGILE, incluindo:

A taxa de remissão completa (RC) foi de 47,2% (n=34/72) para o TIBSOVO em combinação com azacitidina, contra 14,9% (n=11/74) para placebo mais azacitidina (P < 0,0001).
O RC + remissão completa com taxa de recuperação hematológica parcial (RC + taxa de RCh) foi de 52,8% (n=38/72) para o TIBSOVO em combinação com azacitidina, contra 17,6% (n=13/74) para placebo mais azacitidina (P < 0,0001).
A taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 62,5% (n=45/72) para o TIBSOVO em combinação com azacitidina, contra 18,9% (n=14/74) para placebo mais azacitidina (P < 0,0001).

"Estamos animados com o potencial de oferecer uma nova opção de tratamento a pacientes com LMA com mutação IDH1 não tratados previamente. Isso amplia ainda mais o benefício clínico significativo para pacientes com leucemia mieloide aguda e mutações IDH1", disse Patrick Therasse, MD, PhD, vice-presidente e diretor de gestão de estágio avançado e ciclo de vida em oncologia e da área terapêutica de imuno-oncologia do Servier Group.

A leucemia mieloide aguda é um tipo de câncer que progride rapidamente, e o prognóstico muitas vezes é ruim", disse Stephane De Botton, MD PhD, investigador principal e diretor do Comitê de Hematologia Multidisciplinar do Institut Gustave Roussy, em Villejuif, na França. "Nosso objetivo com o tratamento é prolongar a sobrevida geral, e o impressionante benefício clínico após o tratamento com TIBSOVO em combinação com azacitidina é incrivelmente promissor para esses pacientes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 não tratados previamente."

Eventos adversos (EAs) comuns de todos níveis que ocorreram em mais de 20% dos pacientes que receberam TIBSOVO em combinação com azacitidina contra placebo mais azacitidina foram náusea (42,3% contra 38,4%), vômitos (40,8% contra 26,0%), diarreia (35,2% contra 35,6%), pirexia (33,8% contra 39,7%), anemia (31,0% contra 28,8%), neutropenia febril (28,2% contra 34,2%), trombocitopenia (28,2% contra 20,5%), neutropenia (28,2% contra 16,4%), constipação (26,8% contra 52,1%) e pneumonia (23,9% X 31,5%).

O estudo AGILE interrompeu o processo de inscrição devido a dados convincentes sobre a eficácia do TIBSOVO.

A Servier está em discussão com as autoridades regulatórias de saúde sobre propostas para ampliar as indicações já aprovadas do TIBSOVO.

O TIBSOVO[*] está atualmente aprovado para uso nos EUA como monoterapia no tratamento de adultos com LMA com mutação IDH1 recidiva ou refratária e de adultos recém-diagnosticados com LMA com mutação IDH1 que tenham 75 anos ou mais ou que tenham comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia de indução intensiva. Recentemente, o TIBSOVO foi aprovado como o primeiro e único tratamento direcionado a pacientes com colangiocarcinoma com mutação IDH1 tratados previamente.

Sobre o estudo NCT03173248 AGILE de Fase 3 LMA
O AGILE é um estudo clínico global, de Fase 3, multicêntrico, duplo cego, randomizado, controlado por placebo desenvolvido para avaliar a eficácia e segurança do TIBSOVO em combinação com azacitidina, em comparação com placebo em combinação com azacitidina, em adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) com mutação IDH1 não tratados previamente que não são candidatos a quimioterapia intensiva (≥75 anos de idade ou que tenham comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia de indução intensiva). O desfecho primário do estudo é a sobrevida livre de eventos (SLE), definida como o período desde a randomização até a falha no tratamento, recidiva ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. A falha no tratamento é definida como falha ao alcançar a remissão completa (RC) até a semana 24.

Outros desfechos secundários principais incluíram taxa de remissão completa (taxa de RC), definida como a proporção de participantes que alcançam a RC; sobrevida geral (SG), definida como o período desde a randomização até a data da morte do paciente devido a qualquer causa; RC e remissão completa com taxa de recuperação hematológica parcial (RCh), definida como a proporção de participantes que alcançam a RC ou RCh; e taxa de resposta objetiva (TRO), definida como a taxa de RC, RC com recuperação hematológica incompleta (RCi) (incluindo RC com recuperação incompleta de plaquetas [RCp]), remissão parcial (RP), e estado morfológico livre de leucemia (EMLL).

Sobre a leucemia mieloide aguda
A leucemia mieloide aguda (LMA) é um tipo de câncer de sangue e medula óssea marcado pela progressão rápida da doença e é a leucemia aguda mais comum a afetar adultos, com aproximadamente 20 mil novos casos nos EUA e 43 mil casos na Europa todos os anos^3,4. A maioria dos pacientes com LMA tem recaída. A LMA recidiva ou refratária tem um prognóstico ruim⁵. A taxa de sobrevida de cinco anos é de aproximadamente 27%³. Para seis a dez por cento dos pacientes com LMA, a enzima IDH1 mutante bloqueia a diferenciação normal das células tronco do sangue, contribuindo para a gênese da leucemia aguda⁶.

Sobre a Servier Pharmaceuticals
A Servier Pharmaceuticals LLC é uma empresa comercial com paixão pela inovação e por melhorar a vida dos pacientes, de suas famílias e de seus cuidadores. Uma empresa privada, a Servier tem a liberdade única de dedicar seu tempo e energia a priorizar aqueles que precisam de tratamento e atendimento, com seu crescimento futuro impulsionado pela inovação em áreas de necessidade médica ainda não atendidas.

Como líder próspera em oncologia, a Servier está empenhada em encontrar soluções que abordem os desafios da atualidade. Seu portfólio de medicamentos inovadores para uso oncológico foi desenvolvido no intuito de disponibilizar mais tratamentos que salvam vidas a um número maior de pacientes, por todo o espectro de doenças e vários tipos de tumores.

A Servier acredita que a cocriação é fundamental para impulsionar a inovação e está ativamente formando alianças, aquisições, acordos de licenciamento e parcerias que trazem soluções e aceleram o acesso aos tratamentos. Com nossa experiência comercial, alcance global, competência científica e compromisso com a excelência clínica, a Servier Pharmaceuticals se dedica a tornar realidade a promessa de um futuro aos pacientes que atendemos.

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Sobre o Servier Group
O Servier é um grupo farmacêutico global regido por uma fundação. Com forte presença internacional em 150 países e faturamento total de 4,7 bilhões de euros em 2020, o grupo Servier emprega 22.500 pessoas em todo o mundo. O Servier é um grupo independente que investe mais de 20% de sua receita de marca em pesquisa e desenvolvimento todos os anos. Para acelerar a inovação terapêutica em benefício dos pacientes, o Grupo está comprometido com a inovação aberta e colaborativa com parceiros acadêmicos, grupos farmacêuticos e empresas de biotecnologia. Também integra a voz do paciente no centro de suas atividades.

Líder em cardiologia, a ambição do Servier Group é ser um parceiro renomado e inovador em oncologia. Seu crescimento baseia-se em um compromisso contínuo nas áreas de doenças cardiovasculares e metabólicas, oncologia, neurociência e doenças imunoinflamatórias. Para promover o acesso à assistência médica para todos, o Servier Group também oferece uma variedade de medicamentos genéricos de qualidade que cobrem a maioria das patologias.

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As estimativas, estratégias e visões expressas neste documento são baseadas em dados e informações anteriores ou atuais e estão sujeitas a alterações sem aviso prévio.

Sobre o TIBSOVO^® (comprimidos de ivosidenib)
O TIBSOVO é um inibidor do isocitrato desidrogenase-1 (IDH1) indicado para o tratamento de pacientes adultos suscetíveis a uma mutação do IDH1, conforme detectado por um teste aprovado pela FDA em:

Leucemia mieloide aguda (LMA)

Pacientes adultos recém-diagnosticados com LMA que tenham 75 anos ou mais ou que tenham comorbidades que impeçam o uso de quimioterapia de indução intensiva.
LMA recidiva ou refratária.

Colangiocarcinoma local avançado ou metastático

Colangiocarcinoma local avançado ou metastático já tratado previamente.

INFORMAÇÕES DE SEGURANÇA IMPORTANTES

ADVERTÊNCIA: SÍNDROME DE DIFERENCIAÇÃO NA LMA
Os pacientes tratados com TIBSOVO apresentaram sintomas da síndrome de diferenciação, que pode ser fatal se não for tratada. Os sintomas podem incluir febre, dispneia, hipoxia, infiltração pulmonar, efusão pleural ou pericárdica, ganho rápido de peso ou edema periférico, hipotensão e disfunção hepática, renal ou disfunção múltipla dos órgãos. Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, iniciar tratamento com corticoide e realizar monitoramento hemodinâmico até o desaparecimento dos sintomas.

AVISOS E PRECAUÇÕES

Síndrome de diferenciação na LMA: No estudo clínico, 25% (7/28) dos participantes recém-diagnosticados com LMA e 19% (34/179) dos participantes com LMA recidiva ou refratária tratados com TIBSOVO apresentaram a síndrome de diferenciação. A síndrome de diferenciação está associada à proliferação rápida e diferenciação das células mieloides e pode ser fatal ou oferecer risco de morte se não for tratada. Os sintomas da síndrome de diferenciação nos participantes tratados com TIBSOVO incluíram leucocitose não infecciosa, edema periférico, pirexia, dispneia, efusão pleural, hipotensão, hipoxia, edema pulmonar, pneumonite, derrame pericárdico, irritação cutânea, acúmulo de líquido, síndrome de lise tumoral e aumento da creatinina. Dos sete participantes recém-diagnosticados com LMA que tiveram síndrome de diferenciação, seis (86%) se recuperaram. Dos 34 participantes com LMA recidiva ou refratária que tiveram síndrome de diferenciação, 27 (79%) se recuperaram após o tratamento ou após a interrupção da dose de TIBSOVO. A síndrome de diferenciação ocorreu logo no primeiro dia e até três meses após o início do tratamento com o TIBSOVO e foi observada com ou sem leucocitose concomitante.

Se houver suspeita de síndrome de diferenciação, iniciar infusão intravenosa de 10 mg de dexametasona a cada 12 horas (ou uma dose equivalente de um corticoide oral ou intravenoso) e realizar o monitoramento hemodinâmico até haver melhora. Se for observada a leucocitose concomitante não infecciosa, iniciar o tratamento com hidroxiureia ou leucaferese, conforme indicação clínica. Reduza os corticosteroides e a hidroxiureia após a resolução dos sintomas e administre corticosteroides por no mínimo três dias. Os sintomas da síndrome de diferenciação podem reaparecer com a descontinuação precoce do tratamento com corticoide e/ou hidroxiureia. Se sinais e/ou sintomas graves persistirem por mais de 48 horas após o início dos corticoides, interromper o uso do TIBSOVO até que os sinais e sintomas deixem de ser graves.

Prolongamento do intervalo QTc: Pacientes tratados com TIBSOVO podem desenvolver prolongamento do intervalo QT (QTc) e arritmias ventriculares. O uso concomitante do TIBSOVO com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc (por exemplo, medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos triazólicos, antagonistas do receptor 5–HT₃) e inibidores do CYP3A4 podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc. Realizar o monitoramento dos eletrocardiogramas (ECGs) e eletrólitos. Em pacientes com síndrome do QTc longo congênito, insuficiência cardíaca congestiva ou anomalias eletrolíticas, ou em pacientes que estejam tomando medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo de QTc, pode ser necessário um monitoramento mais frequente.

Interromper o uso de TIBSOVO se o QTc aumentar para mais de 480 ms e menos de 500 ms. Interromper e reduzir o uso de TIBSOVO se o QTc aumentar para mais de 500 ms. Suspender permanentemente o uso de TIBSOVO em pacientes que desenvolverem prolongamento do intervalo QTc com sinais ou sintomas de arritmia que podem oferecer risco de morte.

Síndrome de Guillain-Barré: A síndrome de Guillain-Barré pode se desenvolver em pacientes tratados com TIBSOVO. Monitorar pacientes tomando TIBSOVO quanto ao surgimento de novos sinais ou sintomas de neuropatia sensorial e/ou motora como fraqueza unilateral ou bilateral, alterações sensoriais, parestesias ou dificuldade respiratória. Suspender permanentemente o uso de TIBSOVO em pacientes diagnosticados com síndrome de Guillain-Barré.

REAÇÕES ADVERSAS

Em pacientes com LMA, as reações adversas mais comuns, como anomalias laboratoriais (≥20%), foram diminuição da hemoglobina (60%), fadiga (43%), artralgia (39%), diminuição do cálcio (39%), diminuição do sódio (39%), leucocitose (38%), diarreia (37%), diminuição do magnésio (36%), edema (34%), náusea (33%), dispneia (32%), aumento do ácido úrico (32%), diminuição do potássio (32%), aumento da fosfatase alcalina (30%), mucosite (28%), aumento do aspartato aminotransferase (27%), diminuição da fosfatase (25%), eletrocardiograma QT prolongado (24%), erupção cutânea (24%), aumento da creatinina (24%), tosse (23%), diminuição do apetite (22%), mialgia (21%), constipação (20%) e pirexia (20%).
Em pacientes com LMA recém-diagnosticada, as reações adversas de grau ≥3 mais frequentemente relatadas (≥5%) foram fadiga (14%), síndrome de diferenciação (11%), eletrocardiograma QT prolongado (11%), diarreia (7%), náusea (7%) e leucocitose (7%). Reações adversas graves (≥5%) foram a síndrome de diferenciação (18%), o eletrocardiograma QT prolongado (7%) e a fadiga (7%). Houve um caso de síndrome de encefalopatia reversível posterior (PRES).
Em pacientes com LMA recidiva ou refratária, as reações adversas de grau ≥3 (≥5%) mais frequentemente relatadas foram a síndrome de diferenciação (13%), o eletrocardiograma QT prolongado (10%), a dispneia (9%), a leucocitose (8%) e a síndrome de lise tumoral (6%). As reações adversas graves (≥5%) foram a síndrome de diferenciação (10%), a leucocitose (10%) e o eletrocardiograma QT prolongado (7%). Houve um caso de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
Em pacientes com colangiocarcinoma, as reações adversas mais comuns (≥15%) foram fadiga (43%), náusea (41%), dor abdominal (35%), diarreia (35%), tosse (27%), redução do apetite (24%), ascites (23%), vômito (23%), anemia (18%) e erupção cutânea (15%). As anomalias laboratoriais mais comuns (≥10%) foram diminuição da hemoglobina (40%), aumento do aspartato aminotransferase (34%) e aumento da bilirubina (30%).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Inibidores de CYP3A4 fortes ou moderados: Reduzir a dose de TIBSOVO com fortes inibidores de CYP3A4. Monitorar os pacientes quanto ao aumento do risco de prolongamento do intervalo QTc.

Fortes indutores de CYP3A4: Evitar o uso concomitante com o TIBSOVO.

Substratos sensíveis a CYP3A4: Evitar o uso concomitante com o TIBSOVO.

Medicamentos para QTc prolongando: Evitar o uso concomitante com o TIBSOVO. Se a coadministração for inevitável, monitorar os pacientes quanto ao aumento do risco de prolongamento do intervalo QTc.

LACTAÇÃO
Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas em crianças que estão sendo amamentadas, é aconselhável que mulheres não amamentem durante o tratamento com TIBSOVO e por pelo menos um mês após a última dose.

Consultar informações de prescrição completas , incluindo o AVISO NA CAIXA para pacientes com LMA.

Referências

Dados sobre o arquivo. Servier. 30 de julho de 2021
ClinicalTrials.gov. Estudo do AG-120 (ivosidenib) em comparação com Placebo em combinação com azacitidina em participantes com leucemia mieloide aguda com mutação IDH1 não tratados previamente (AGILE). Disponível no site: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248. Acessado em julho de 2021.
National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Dados estatísticos do câncer: leucemia mieloide aguda (LMA). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Acessado em julho de 2021.
American Cancer Society. Leucemia mieloide aguda (LMA). https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf. Acessado em julho de 2021.
Kumar C. Genetic Abnormalities and Challenges in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. (Anormalidades genéticas e desafios no tratamento de leucemia mieloide aguda.) Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
DiNardo CD, Stein EM, de Botton S, et al. Durable Remissions from Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. (Remissões duráveis com ivosidenib em LMA recidiva ou refratária com mutação IDH1.) N Engl J Med 2018;378:2386-98.

* O Servier tem um acordo de licença exclusivo com a CStone para o desenvolvimento e comercialização do TIBSOVO (comprimidos de ivosidenib) na China continental, Taiwan, Hong Kong, Macau e Singapura.

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FONTE Servier Pharmaceuticals