Beneficio clinico di Abiraterone più prednisone nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente a castrazione asintomatici o lievemente sintomatici, naïve alla chemioterapia

BEERSE, Belgio, June 2, 2012 /PRNewswire/ --

Nota: i dati contenuti in questo comunicato stampa sono relativi all'Abstract dell'ASCO LBA 4518.

I risultati di uno studio di Fase III mostrano un miglioramento significativo nella sopravvivenza libera da progressione radiologica e una tendenza verso un aumento della sopravvivenza globale nei pazienti trattati con Abiraterone più prednisone

I risultati che derivano dall'analisi ad interim pre-specificata dello studio COU-AA-302 di Fase III, randomizzato, in doppio cieco,  controllato verso placebo, hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), trattati con abiraterone acetato (Abiraterone) associato a prednisone, mostravano un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione radiologica (rPFS) e di tutti gli endpoint secondari, rispetto ai pazienti trattati con placebo associato a prednisone. I risultati, annunciati oggi da Janssen, hanno inoltre dimostrato una tendenza verso un aumento della sopravvivenza globale (OS) mediana , endpoint co-primario dello studio nei pazienti trattati con Abiraterone associato a  prednisone. Lo studio ha coinvolto 1.088 pazienti asintomatici o lievemente sintomatici affetti da mCRPC e mai sottoposti a chemioterapia.

Si tratta del primo studio randomizzato che dimostra un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione radiologica e un trend favorevole nella sopravvivenza globale in questa popolazione di pazienti. I risultati dello studio COU-AA-302 sono in corso di presentazione al 48° Congresso Annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO).

"Tra gli uomini il tumore alla prostata è il più diffuso e rappresenta la seconda causa di morte per neoplasia. La diagnosi di questo tumore ha un impatto devastante sui pazienti e sui loro familiari", ha affermato Johann S. de Bono, M.D., F.R.C.P., M.Sc., Ph.D., The Institute for Cancer Research, The Royal Marsden NHS Foundation Trust e sperimentatore dello studio COU-AA-302. "Questi risultati sono importanti poiché dimostrano come i pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, mai sottoposti a chemioterapia, potrebbero trarre benefici clinici se trattati con questo farmaco".

I dati dimostrano un miglioramento statisticamente significativo nella rPFS nel gruppo di pazienti trattati con abiraterone acetato più prednisone (braccio Abiraterone) rispetto al gruppo placebo più prednisone (braccio di controllo). La rPFS mediana nel braccio di controllo era di 8,3 mesi, mentre nel braccio Abiraterone il valore mediano non era ancora stato raggiunto perché gli eventi di progressione si verificavano più lentamente rispetto al braccio di controllo (N=150 vs. 251, rispettivamente). L'Hazard Ratio (HR) era pari a 0,43 con un intervallo di confidenza (IC) del 95%: [0,35; 0,52] e con p<0,0001.

Inoltre, il trattamento con Abiraterone associato a prednisone, determinava un incremento del 33% nella sopravvivenza stimata (la sopravvivenza mediana globale nel braccio Abiraterone non era stata raggiunta ed era di 27,2 mesi nel braccio di controllo; HR=0,75; 95% IC: [0,61; 0,93], p=0,0097). Nel momento in cui è stata effettuata questa analisi ad interim, non era stato raggiunto il valore previsto di p per ottenere la significatività pari a 0,0008.

Endpoint secondari  

Il trattamento con Abiraterone associato a prednisone ha dimostrato anche miglioramenti significativi negli endpoint secondari rispetto al braccio di controllo, in particolare per quanto riguarda:

• Tempo mediano all'uso di oppiacei per il dolore oncologico; il tempo mediano nel braccio Abiraterone non è stato raggiunto ed era di 23,7 mesi nel braccio di controllo (HR=0,69; 95% IC: [0,57; 0,83]; p=0,0001).
• Tempo mediano all'inizio della chemioterapia per il carcinoma prostatico: 25,2 mesi per il braccio Abiraterone vs. 16,8 mesi per il braccio di controllo (HR=0,58 [95% IC: 0,49; 0,69]; p<0,0001).
• Tempo mediano al deterioramento del performance status: 12,3 mesi per il braccio Abiraterone vs. 10,9 mesi per il braccio di controllo (HR=0,82; 95% IC: [0,71; 0,94] p=0,0053) . come incremento di uno o più punti nel performance score dello Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) , misura standard utilizzata per valutare lo stato funzionale di un paziente e spesso usato per determinare la prognosi e il trattamento adeguato.
• Tempo mediano alla progressione del PSA: 11,1 mesi per il braccio Abiraterone vs.  5,6 mesi per il braccio di controllo (HR=0,49; 95% IC: [0,42; 0,57], p<0,0001), secondo i criteri del  Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2).

Risultati relativi alla sicurezza

Nei pazienti del braccio Abiraterone sono stati osservati più eventi avversi di grado 3 e 4 rispetto a quelli del braccio di controllo, in particolare disturbi cardiaci (6% vs. 3%) ed ipertensione (4% vs. 3%), oltre che incrementi della alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST) (5,4% vs. 0,8% e 3,0% vs. 0,9%, rispettivamente). La fatigue è stato l'evento avverso più comunemente osservato nello studio.

In base a questi risultati,  Janssen ha intenzione di presentare nella seconda metà del 2012 una richiesta alle autorità regolatorie per estendere l'uso di Abiraterone per il trattamento dei pazienti con mCRPC mai sottoposti a chemioterapia.

"Questi risultati sono una prova ulteriore dell'importante beneficio clinico di Abiraterone per gli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente a castrazione", ha dichiarato il Dott. William N. Hait, Ph.D., Responsabile Mondiale dell'Area di Ricerca Oncologica di Janssen R&D. "Lo studio COU-AA-302 amplia la nostra comprensione della utilità di Abiraterone del trattamento di questa malattia ed è in linea con il nostro obiettivo di sviluppare terapie importanti in campo oncologico con un impatto positivo sulla vita dei pazienti."  

Janssen Research & Development, LLC aveva annunciato in precedenza che il Comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) aveva raccomandato all'unanimità  di aprire il cieco di questo studio di Fase III, dopo che l'analisi ad interim programmata aveva trovato una differenza statisticamente significativa nella rPFS e una tendenza all'aumento dell'OS. Sulla base di questi risultati, l'IDMC ha anche raccomandato di offrire il trattamento con abiraterone acetato ai pazienti del braccio di controllo.

Disegno dello studio

Lo studio COU-AA-302 è uno studio di Fase III internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 1.088 uomini affetti da mCRPC che precedentemente non erano mai stati sottoposti a chemioterapia e che sono stati randomizzati per ricevere Abiraterone acetato 1.000 milligrammi (mg) una volta al giorno in associazione a prednisone 5 mg due volte al giorno o placebo più prednisone 5 mg due volte al giorno. Gli endpoint co-primari dello studio sono la rPFS e la OS.

Informazioni su Abiraterone

Sin da quando è stato approvato nel 2011 e reso disponibile in oltre 40 paesi del mondo, Abiraterone è stato somministrato a molte migliaia di pazienti affetti da mCRPC  e sta diventando rapidamente uno dei nostri prodotti più rappresentativi in oncologia.

L'associazione di Abiraterone con prednisone è stata approvata dall'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) nel settembre 2011 per il trattamento del carcinoma metastatico della prostata resistente alla castrazione in uomini adulti la cui malattia è progredita durante o dopo un regime chemioterapico a base di docetaxel.^[1]

L'associazione di Abiraterone e prednisone è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nell'aprile 2011 per il trattamento di uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente a castrazione stati sottoposti  precedentemente a chemioterapia con docetaxel.L'apertura del cieco dello studio di Fase III condotto sulla prima indicazione di Abiraterone è avvenuta nell'agosto 2010, e le approvazioni si sono basate sui risultati dell'analisi ad interim programmata, che ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo nella sopravvivenza globale ed un profilo di sicurezza favorevole. Un'analisi successiva con dati più maturi ha confermato il beneficio di sopravvivenza e il profilo di sicurezza.^[2]

Importanti informazioni riguardanti la sicurezza^[1]

Controindicazioni - Abiraterone (abiraterone acetato) non deve essere usato nelle donne. L'abiraterone acetato è controindicato nelle donne in gravidanza (o nelle donne in cui non si può escludere la gravidanza).

Ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi causati da un eccesso di mineralocorticoidi - Somministrare con cautela in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare o con patologie che possano essere compromesse da un aumento della ipertensione o della ipokaliemia e dalla ritenzione di liquidi. Abiraterone può causare ipertensione, ipokaliemia e ritenzione di liquidi quale conseguenza dell'aumento dei livelli di mineralocorticoidi causato dall'inibizione del CYP17. La sicurezza nei pazienti con frazione d'eiezione ventricolare sinistra < 50% o con insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV non è stata stabilita perché questi pazienti sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica randomizzata. Prima del trattamento occorre controllare l'ipertensione e correggere l'ipokaliemia. La pressione arteriosa, il potassio sierico e la ritenzione di liquidi devono essere monitorati prima del trattamento e almeno ogni mese successivamente.

Insufficienza Corticosurrenale (IC) - L'IC è stata riscontrata in sperimentazioni cliniche in pazienti trattati con Abiraterone in combinazione con prednisone, dopo una interruzione di steroidi giornalieri e/o con infezione o stress concomitante. Nel caso in cui il prednisone venga interrotto o sospeso, se la dose di prednisone viene ridotta, o se il paziente è sottoposto a un carico di stress inusuale, somministrare con cautela e monitorare i sintomi e i segni di IC. I sintomi e i segni di IC possono essere mascherati da reazioni avverse associate ad eccesso di mineralcorticoidi osservati in pazienti trattati con Abiraterone. Effettuare analisi adeguate, se indicato, per confermare l'IC. Un aumento della dose di corticosteroidi può essere consigliato prima, durante e dopo la situazione di stress.

Epatotossicità  - Aumenti marcati di enzimi epatici hanno condotto alla interruzione, modifica del dosaggio e/o all'interruzione del trattamento con Abiraterone. Monitorare la funzionalità epatica e modificare, interrompere o sospendere il dosaggio con Abiraterone come raccomandato (vedasi Informazioni di prescrizione per ulteriori dettagli). Misurare i livelli sierici di transaminasi prima di iniziare il trattamento con Abiraterone, ogni due settimane per i primi tre mesi di trattamento, e successivamente una volta al mese. Se si sviluppano segni e sintomi clinici indicativi di epatotossicità, è necessario misurare immediatamente le transaminasi sieriche, in particolare il livello di ALT. Se, in un qualunque momento, l'ALT dovesse aumentare di 5 volte oltre il limite superiore alla norma, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e la funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata. Il trattamento può essere ripreso con un dosaggio ridotto, solo dopo che i test di funzionalità epatica del paziente sono tornati ai valori basali. Se i pazienti sviluppano un'epatotossicità grave (aumento di ALT di 20 volte oltre il limite superiore alla norma) in qualsiasi momento durante la terapia, il trattamento deve essere interrotto e tali pazienti non devono essere nuovamente sottoposti al trattamento.

La sicurezza di Abiraterone in pazienti con grave danno epatico al basale non è stata studiata. A tali pazienti non deve essere somministrato Abiraterone.

Assunzione con cibo - Abiraterone deve essere assunto a stomaco vuoto. L'esposizione ad abiraterone aumenta fino a 10 volte quando Abiraterone viene assunto al momento dei pasti. Non si deve mangiare nulla per almeno due ore prima della assunzione di Abiraterone e per almeno un'ora dopo l'assunzione di Abiraterone. L'esposizione a abiraterone C_max e  AUC_0-∞ sono aumentate fino a 17 e a 10 volte, rispettivamente, quando la singola dose di Abiraterone è stata somministrata al momento dei pasti rispetto alla somministrazione a digiuno.

Reazioni avverse - Le reazioni avverse più comuni (≥ 1/10) sono ipokaliemia, edema periferico, infezione del tratto urinario e ipertensione.

Interazioni con i farmaci - Abiraterone è un inibitore dell'enzima epatico CYP2D6 metabolizzante il farmaco. Si raccomanda cautela quando si somministri Abiraterone con prodotti medicinali attivati o metabolizzati dal CYP2D6, in particolare con i medicinali a basso indice terapeutico. Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose dei medicinali con basso indice terapeutico metabolizzati dal CYP2D6. Tra gli esempi di medicinali metabolizzati dal CYP2D6 ricordiamo: metoprololo, propranololo, desipramina, venlafaxina, aloperidolo, risperidone, propafenone, flecanide, codeina, ossicodone e tramadolo (gli ultimi tre medicinali richiedono l'attività del CYP2D6 per la formazione dei loro metaboliti attivi analgesici).

Sulla base di dati in vitro, Abiraterone è un substrato del citocromo CYP3A4. Gli inibitori potenti (come ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazolo) o gli induttori del CYP3A4 (come fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbitale) devono essere evitati, o usati con cautela durante il trattamento con Abiraterone.

Informazioni su Janssen

La missione di Janssen, gruppo farmaceutico di Johnson&Johnson, è quella di affrontare e risolvere i più importanti bisogni clinici insoddisfatti dei nostri tempi in oncologia, immunologia, neuroscienze, infettivologia,  malattie cardiovascolari e metaboliche.  

Guidati dal nostro impegno verso i pazienti, sviluppiamo prodotti, servizi e soluzioni sanitarie innovative per aiutare le persone in tutto il mondo.

Per maggiori informazioni consultare: http://www.janssen-italia.com 

(Il presente comunicato stampa contiene "dichiarazioni previsionali", secondo la definizione contenuta nella legge Private Securities Litigation Reform Act del 1995. Si avvisa il lettore di non basarsi sulle presenti dichiarazioni previsionali. Dette dichiarazioni si basano sulle aspettative attuali di eventi futuri. Ove le ipotesi ad esse sottostanti si dimostrassero non accurate o si materializzassero rischi o incertezze ignoti, i risultati effettivi potrebbero differire sostanzialmente dalle aspettative e dalle proiezioni di  Janssen Research & Development, LLC e/o di Johnson & Johnson.  I rischi e le incertezze dipendono anche, ma non solo, dalle condizioni generali del settore e dalla concorrenza; da fattori economici, quali il tasso di interesse e le fluttuazioni nel tasso di cambio valutario; dai progressi tecnologici, nuovi prodotti e brevetti ottenuti dalla concorrenza; dalle sfide inerenti allo sviluppo di un nuovo prodotto, compreso l'ottenimento di approvazioni normative; dalle difficoltà legate alla registrazione di brevetti, dai cambiamenti dei comportamenti e dei modelli di spesa o stress finanziario degli acquirenti dei prodotti e servizi della sanità; dalle modifiche alle leggi e ai regolamenti governativi e dalle riforme interne ed estere all'assistenza sanitaria; dalle tendenze al contenimento dei costi della sanità; e dell'aumento del controllo dell'industria sanitaria da parte di agenzie di governo. Un ulteriore elenco e descrizione di tali rischi, incertezze ed altri fattori può trovarsi nell'Allegato 99 del Rapporto annuale di Johnson & Johnson sul Modulo 10-K  per l'esercizio fiscale conclusosi al 1° gennaio 2012.  Copie di detto Modulo 10-K, oltre che successivi documenti depositati, sono disponibili online sul sito http://www.sec.gov, http://www.jnj.com oppure su richiesta a Johnson & Johnson.  Janssen Research & Development, LLC e Johnson & Johnson non si impegnano ad aggiornare alcuna dichiarazione previsionale a seguito di nuove informazioni o eventi o sviluppi futuri).

The original language of this press release is English. Translations into French, German, Italian and Spanish are provided by PR Newswire as a courtesy.

Bibliografia

1. Abiraterone summary of product characteristics 2011.

2. de Bono JS et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer.  N Engl J Med 2011; 364(21): 1995-2005.